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- PDB-9umr: Structure of C5a-pep bound human C5aR1 in complex with Go -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9umr
タイトルStructure of C5a-pep bound human C5aR1 in complex with Go
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • Antibody fragment - ScFv16
  • C5a-pep ligand
  • Muscarinic acetylcholine receptor M4,C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1
キーワードSIGNALING PROTEIN / GPCR / G protein / SIGNALING PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


presynapse organization / complement component C5a signaling pathway / complement component C5a receptor activity / response to peptidoglycan / Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / sensory perception of chemical stimulus / mu-type opioid receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / vesicle docking involved in exocytosis ...presynapse organization / complement component C5a signaling pathway / complement component C5a receptor activity / response to peptidoglycan / Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / sensory perception of chemical stimulus / mu-type opioid receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / vesicle docking involved in exocytosis / corticotropin-releasing hormone receptor 1 binding / complement receptor mediated signaling pathway / positive regulation of neutrophil chemotaxis / G protein-coupled dopamine receptor signaling pathway / positive regulation of macrophage chemotaxis / regulation of locomotion / regulation of heart contraction / parallel fiber to Purkinje cell synapse / amyloid-beta clearance / positive regulation of vascular endothelial growth factor production / cellular defense response / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / neutrophil chemotaxis / astrocyte activation / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / G protein-coupled serotonin receptor binding / Regulation of Complement cascade / secretory granule membrane / muscle contraction / Peptide ligand-binding receptors / positive regulation of epithelial cell proliferation / locomotory behavior / microglial cell activation / negative regulation of insulin secretion / mRNA transcription by RNA polymerase II / G protein-coupled receptor activity / GABA-ergic synapse / cognition / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / chemotaxis / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / apical part of cell / positive regulation of angiogenesis / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / G-protein activation / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / photoreceptor disc membrane / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / cellular response to prostaglandin E stimulus / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / G-protein beta-subunit binding / extracellular vesicle / sensory perception of taste / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / signaling receptor complex adaptor activity / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / retina development in camera-type eye / GTPase binding / cell body / G protein activity / presynaptic membrane / fibroblast proliferation / Ca2+ pathway / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / basolateral plasma membrane / chemical synaptic transmission / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / Ras protein signal transduction
類似検索 - 分子機能
Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Anaphylatoxin chemotactic receptor, C3a/C5a1/C5a2 / Muscarinic acetylcholine receptor family / Formyl peptide receptor-related / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G protein alpha subunit, helical insertion / G protein alpha subunit / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G-protein alpha subunit ...Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Anaphylatoxin chemotactic receptor, C3a/C5a1/C5a2 / Muscarinic acetylcholine receptor family / Formyl peptide receptor-related / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G protein alpha subunit, helical insertion / G protein alpha subunit / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha / C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.15 Å
データ登録者Banerjee, R. / Yadav, M.K. / Ganguly, M. / Mishra, S. / Dalal, A. / Shukla, A.K.
資金援助 インド, 英国, 3件
組織認可番号国
Science and Engineering Research Board (SERB)IPA/2020/000405 インド
Wellcome TrustIA/S/20/1/504916 英国
Science and Engineering Research Board (SERB)CRG/2022/002646 インド
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Molecular fingerprints of a convergent mechanism orchestrating diverse ligand recognition and species-specific pharmacology at the complement anaphylatoxin receptors.
著者: Sudha Mishra / Manish K Yadav / Annu Dalal / Manisankar Ganguly / Ravi Yadav / Kazuhiro Sawada / Divyanshu Tiwari / Nabarun Roy / Nilanjana Banerjee / Jenny N Fung / Jianina Marallag / Cedric ...著者: Sudha Mishra / Manish K Yadav / Annu Dalal / Manisankar Ganguly / Ravi Yadav / Kazuhiro Sawada / Divyanshu Tiwari / Nabarun Roy / Nilanjana Banerjee / Jenny N Fung / Jianina Marallag / Cedric S Cui / Xaria X Li / John D Lee / Calvin Aaron Dsouza / Shirsha Saha / Parishmita Sarma / Ganita Rawat / Houming Zhu / Htet A Khant / Richard J Clark / Fumiya K Sano / Ramanuj Banerjee / Trent M Woodruff / Osamu Nureki / Cornelius Gati / Arun K Shukla /
要旨: Complement anaphylatoxin receptors (C3aR and C5aR1) are prototypical G protein-coupled receptors (GPCRs) playing crucial physiological roles in innate immunity by combating pathogenic infections and ...Complement anaphylatoxin receptors (C3aR and C5aR1) are prototypical G protein-coupled receptors (GPCRs) playing crucial physiological roles in innate immunity by combating pathogenic infections and orchestrating inflammatory responses. They continue to be important therapeutic targets for multiple disorders including autoimmune diseases, acute and chronic inflammation, and allergy-related conditions. Recent structural coverage has provided important insights into their activation and signaling, however, confounding observations in the literature related to ligand efficacy and functional responses, especially in different model systems, present a major challenge for drug discovery efforts. Here, we systematically and comprehensively profile a broad set of natural and synthetic ligands at C3aR and C5aR1 and discover a previously unanticipated level of functional specialization in terms of species-specific pharmacology and receptor activation. Taking a lead from this, we determine seventeen cryo-EM structures of different ligand-receptor-G-protein complexes and uncover distinct orientation of agonists between the human and mouse receptors despite an overlapping positioning in the orthosteric binding pocket. Combined with extensive mutagenesis and functional assays, these structural snapshots allow us to decode and validate a convergent molecular mechanism involving a "Five-Point-Switch" in these receptors that orchestrates the recognition and efficacy of diverse agonists. We also identify species-specific differences at the level of phosphorylation patterns encoded in the carboxyl-terminus of these receptors and directly visualize their impact on βarr binding and activation using cryo-EM structures. Interestingly, we observe that βarrs engage with the mouse C5aR1 using a variation of previously discovered P-X-P-P phosphorylation motif via a "Sliding-Mechanism" and also exhibit distinct oligomeric state for the human vs. mouse receptors. Taken together, this study elucidates functional specialization at the complement anaphylatoxin receptors and underlying molecular mechanisms, offering a previously lacking framework with direct and immediate implications for the development of novel therapeutics.
履歴
登録2025年4月22日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年11月26日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
D: Muscarinic acetylcholine receptor M4,C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
H: Antibody fragment - ScFv16
L: C5a-pep ligand


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)147,1996
ポリマ－147,1996
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 BCG

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha


分子量: 28193.939 Da / 分子数: 1 / Mutation: G42D,E43N,A227D,G230D,I332A,V335I / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAO1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P09471, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 38534.062 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768

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タンパク質 / 抗体 / タンパク質・ペプチド , 3種, 3分子 DHL

#1: タンパク質 Muscarinic acetylcholine receptor M4,C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 / C5a anaphylatoxin chemotactic receptor / C5a-R / C5aR


分子量: 45273.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CHRM4, C5AR1, C5AR, C5R1 / 発現宿主: Mus musculus (ハツカネズミ) / 参照: UniProt: P08173, UniProt: P21730
#5: 抗体 Antibody fragment - ScFv16


分子量: 26466.486 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#6: タンパク質・ペプチド C5a-pep ligand


分子量: 869.148 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト)

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来詳細
1C5a-pep cound to human C5aR1 in complex with GoCOMPLEXall0MULTIPLE SOURCES
2human C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1COMPLEX#11RECOMBINANT
3Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alphaCOMPLEX#21RECOMBINANTThis is a variant of Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha called the "mini G(o) alpha"
4Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1COMPLEX#31RECOMBINANT
5Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2COMPLEX#41RECOMBINANT
6Antibody fragment - ScFv16COMPLEX#51RECOMBINANT
7C5a-pep ligandCOMPLEX#61SYNTHETIC
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
23Homo sapiens (ヒト)9606
34Homo sapiens (ヒト)9606
45Homo sapiens (ヒト)9606
56Mus musculus (ハツカネズミ)10090
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
23Escherichia coli (大腸菌)562
34Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
45Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
56Escherichia coli (大腸菌)562
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 55 e/Å2 / 検出モード: COUNTING / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)
画像スキャン動画フレーム数/画像: 40

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.5.3粒子像選択
2EPU画像取得
4cryoSPARC4.5.3CTF補正
7Cootモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
10cryoSPARC4.5.3初期オイラー角割当
11cryoSPARC4.5.3最終オイラー角割当
12cryoSPARC4.5.3分類
13cryoSPARC4.5.3３次元再構成
CTF補正タイプ: NONE
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.15 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 918121 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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