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万見
- PDB-7mqr: The insulin receptor ectodomain in complex with four venom hybrid... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7mqr
タイトルThe insulin receptor ectodomain in complex with four venom hybrid insulins - symmetric conformation
要素
  • Insulin A chain
  • Insulin B chain
  • Isoform Short of Insulin receptor
キーワードHORMONE / TOXIN / insulin / receptor / venom / cone snail
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of female gonad development / positive regulation of meiotic cell cycle / insulin-like growth factor II binding / positive regulation of developmental growth / male sex determination / insulin receptor complex / insulin-like growth factor I binding / positive regulation of protein-containing complex disassembly / insulin receptor activity / exocrine pancreas development ...regulation of female gonad development / positive regulation of meiotic cell cycle / insulin-like growth factor II binding / positive regulation of developmental growth / male sex determination / insulin receptor complex / insulin-like growth factor I binding / positive regulation of protein-containing complex disassembly / insulin receptor activity / exocrine pancreas development / dendritic spine maintenance / cargo receptor activity / insulin binding / adrenal gland development / neuronal cell body membrane / negative regulation of glycogen catabolic process / PTB domain binding / positive regulation of nitric oxide mediated signal transduction / negative regulation of fatty acid metabolic process / negative regulation of feeding behavior / Signaling by Insulin receptor / IRS activation / regulation of protein secretion / Insulin processing / positive regulation of peptide hormone secretion / positive regulation of respiratory burst / negative regulation of acute inflammatory response / amyloid-beta clearance / Regulation of gene expression in beta cells / alpha-beta T cell activation / positive regulation of receptor internalization / regulation of embryonic development / insulin receptor substrate binding / positive regulation of dendritic spine maintenance / Synthesis, secretion, and deacylation of Ghrelin / negative regulation of respiratory burst involved in inflammatory response / protein kinase activator activity / activation of protein kinase B activity / epidermis development / negative regulation of protein secretion / negative regulation of gluconeogenesis / positive regulation of insulin receptor signaling pathway / positive regulation of glycogen biosynthetic process / fatty acid homeostasis / Signal attenuation / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / negative regulation of lipid catabolic process / positive regulation of lipid biosynthetic process / heart morphogenesis / negative regulation of oxidative stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / transport across blood-brain barrier / regulation of protein localization to plasma membrane / phosphatidylinositol 3-kinase binding / nitric oxide-cGMP-mediated signaling / transport vesicle / COPI-mediated anterograde transport / positive regulation of nitric-oxide synthase activity / Insulin receptor recycling / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / insulin-like growth factor receptor binding / positive regulation of brown fat cell differentiation / NPAS4 regulates expression of target genes / dendrite membrane / neuron projection maintenance / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / positive regulation of mitotic nuclear division / Insulin receptor signalling cascade / receptor-mediated endocytosis / positive regulation of cytokine production / positive regulation of glycolytic process / endosome lumen / positive regulation of long-term synaptic potentiation / acute-phase response / positive regulation of protein secretion / positive regulation of D-glucose import / learning / insulin receptor binding / Regulation of insulin secretion / positive regulation of cell differentiation / wound healing / positive regulation of neuron projection development / receptor protein-tyrosine kinase / hormone activity / negative regulation of protein catabolic process / regulation of synaptic plasticity / caveola / cellular response to growth factor stimulus / receptor internalization / positive regulation of protein localization to nucleus / Golgi lumen / vasodilation / cognition / memory / male gonad development / glucose metabolic process / cellular response to insulin stimulus / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / insulin receptor signaling pathway / late endosome / glucose homeostasis
類似検索 - 分子機能
Insulin receptor, trans-membrane domain / Insulin receptor trans-membrane segment / Tyrosine-protein kinase, insulin-like receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Insulin / Insulin family / Insulin-like / Insulin/IGF/Relaxin family / Insulin / insulin-like growth factor / relaxin family. ...Insulin receptor, trans-membrane domain / Insulin receptor trans-membrane segment / Tyrosine-protein kinase, insulin-like receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Insulin / Insulin family / Insulin-like / Insulin/IGF/Relaxin family / Insulin / insulin-like growth factor / relaxin family. / Insulin, conserved site / Insulin family signature. / Insulin-like superfamily / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Fibronectin type III domain / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Fibronectin type 3 domain / Fibronectin type-III domain profile. / Fibronectin type III / Fibronectin type III superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Insulin / Insulin receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.1 Å
データ登録者Blakely, A.D. / Xiong, X. / Kim, J.H. / Menting, J. / Schafer, I.B. / Schubert, H.L. / Agrawal, R. / Gutmann, T. / Delaine, C. / Zhang, Y. ...Blakely, A.D. / Xiong, X. / Kim, J.H. / Menting, J. / Schafer, I.B. / Schubert, H.L. / Agrawal, R. / Gutmann, T. / Delaine, C. / Zhang, Y. / Artik, G.O. / Merriman, A. / Eckert, D. / Lawrence, M.C. / Coskun, U. / Fisher, S.J. / Forbes, B.E. / Safavi-Hemami, H. / Hill, C.P. / Chou, D.H.C.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2022
タイトル: Symmetric and asymmetric receptor conformation continuum induced by a new insulin.
著者: Xiaochun Xiong / Alan Blakely / Jin Hwan Kim / John G Menting / Ingmar B Schäfer / Heidi L Schubert / Rahul Agrawal / Theresia Gutmann / Carlie Delaine / Yi Wolf Zhang / Gizem Olay Artik / ...著者: Xiaochun Xiong / Alan Blakely / Jin Hwan Kim / John G Menting / Ingmar B Schäfer / Heidi L Schubert / Rahul Agrawal / Theresia Gutmann / Carlie Delaine / Yi Wolf Zhang / Gizem Olay Artik / Allanah Merriman / Debbie Eckert / Michael C Lawrence / Ünal Coskun / Simon J Fisher / Briony E Forbes / Helena Safavi-Hemami / Christopher P Hill / Danny Hung-Chieh Chou /
要旨: Cone snail venoms contain a wide variety of bioactive peptides, including insulin-like molecules with distinct structural features, binding modes and biochemical properties. Here, we report an active ...Cone snail venoms contain a wide variety of bioactive peptides, including insulin-like molecules with distinct structural features, binding modes and biochemical properties. Here, we report an active humanized cone snail venom insulin with an elongated A chain and a truncated B chain, and use cryo-electron microscopy (cryo-EM) and protein engineering to elucidate its interactions with the human insulin receptor (IR) ectodomain. We reveal how an extended A chain can compensate for deletion of B-chain residues, which are essential for activity of human insulin but also compromise therapeutic utility by delaying dissolution from the site of subcutaneous injection. This finding suggests approaches to developing improved therapeutic insulins. Curiously, the receptor displays a continuum of conformations from the symmetric state to a highly asymmetric low-abundance structure that displays coordination of a single humanized venom insulin using elements from both of the previously characterized site 1 and site 2 interactions.
履歴
登録2021年5月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年3月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年3月29日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-23950
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Insulin A chain
B: Insulin B chain
E: Isoform Short of Insulin receptor
C: Insulin A chain
D: Insulin B chain
G: Insulin A chain
H: Insulin B chain
I: Insulin A chain
J: Insulin B chain
F: Isoform Short of Insulin receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)234,78630
ポリマ－230,36210
非ポリマー4,42420
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1chain "C"
d_2ens_1chain "A"
d_1ens_2chain "B"
d_2ens_2chain "D"
d_1ens_3chain "E"
d_2ens_3chain "F"
d_1ens_4chain "G"
d_2ens_4chain "I"
d_1ens_5chain "H"
d_2ens_5chain "J"

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg label comp-IDEnd label comp-IDLabel asym-IDLabel seq-ID
d_11ens_1GLYGLNN1 - 24
d_21ens_1GLYGLNA1 - 24
d_11ens_2ASNLEUB1 - 18
d_21ens_2ASNLEUO1 - 18
d_11ens_3HISASPC1 - 823
d_12ens_3NAGNAGD
d_13ens_3NAGNAGE
d_14ens_3NAGNAGF
d_15ens_3NAGNAGG
d_16ens_3NAGNAGH
d_17ens_3NAGNAGI
d_18ens_3NAGNAGJ
d_19ens_3NAGNAGK
d_110ens_3NAGNAGL
d_111ens_3NAGNAGM
d_21ens_3HISASPT1 - 823
d_22ens_3NAGNAGU
d_23ens_3NAGNAGV
d_24ens_3NAGNAGW
d_25ens_3NAGNAGX
d_26ens_3NAGNAGY
d_27ens_3NAGNAGZ
d_28ens_3NAGNAGAA
d_29ens_3NAGNAGBA
d_210ens_3NAGNAGCA
d_211ens_3NAGNAGDA
d_11ens_4GLYGLNP1 - 24
d_21ens_4GLYGLNR1 - 24
d_11ens_5HISLEUQ1 - 16
d_21ens_5HISLEUS1 - 16

NCSアンサンブル:
ID
ens_1
ens_2
ens_3
ens_4
ens_5

NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(-0.998540401787, 0.0380024447543, -0.0383781212615), (-0.0379563951579, -0.99927753635, -0.0019280594163), (-0.0384236654354, -0.000468550088208, 0.999261428454)349.824897151, 355.709176071, 6.17764409833
2given(-0.999835847839, -0.00223130543064, 0.0179805075839), (0.0020993112392, -0.999970737013, -0.00735649439448), (0.0179963960064, -0.00731754012837, 0.99981127386)346.86860961, 350.209296127, -2.05483374293
3given(-0.999976069842, 0.000655888100182, -0.00688691172934), (-0.000695227818187, -0.999983448123, 0.00571140430124), (-0.00688305169591, 0.00571605559905, 0.999959974353)350.467073069, 348.657295334, 0.0552004172298
4given(-0.997260814998, -0.0301839092302, 0.0675262800132), (0.0266018230731, -0.998222449642, -0.0533318295119), (0.0690160117511, -0.0513894216107, 0.996291080693)340.435305326, 355.413992791, -2.15731191284
5given(-0.999741706583, 0.0224466801058, 0.00355902679266), (-0.0222487731187, -0.998585135658, 0.0482982291292), (0.0046381261515, 0.0482065700349, 0.998826618784)344.71095002, 343.011555301, -7.849617767

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要素

#1: タンパク質・ペプチド
Insulin A chain


分子量: 2736.106 Da / 分子数: 4 / 変異: N21H / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P01308
#2: タンパク質・ペプチド
Insulin B chain


分子量: 2537.951 Da / 分子数: 4 / 変異: H10E, G20L / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P01308
#3: タンパク質 Isoform Short of Insulin receptor / IR


分子量: 104632.695 Da / 分子数: 2 / Fragment: Ectodomain, UNP residues 28-943 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: INSR / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P06213, receptor protein-tyrosine kinase
#4: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 20 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY
配列の詳細Elongated Insulin chain A was modified to contain three additional C-terminal residues (SQL)

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Insulin receptor ectodomain in complex with insulin analog Vh-Ins-HSLQ - whole ectodomain.
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量値: 0.209 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
詳細: Equal parts HBS(50 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl ) and TBS (25 mM Tris pH 8.5, 150 mM NaCl)
緩衝液成分
ID名称Buffer-ID
1HEPES1
2Tris1
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK II / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 80 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 40 e/Å2 / 検出モード: COUNTING
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.1_4122: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
4cryoSPARC2.15CTF補正
7Cootモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
10cryoSPARC3.2初期オイラー角割当
11cryoSPARC3.2最終オイラー角割当Non-uniform refinement
13cryoSPARC3.2３次元再構成Non-uniform refinement
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 4.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 71601 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 169.89 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00715218
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d1.29220630
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d8.5812096
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0712320
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0072632
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2AELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000699266051176
ens_2d_2BELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000717434231875
ens_3d_2CELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000709757204019
ens_4d_2DELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000717029870229
ens_5d_2EELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000672591286344

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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