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- PDB-7t0r: Crystal structure of the anti-CD4 adnectin 6940_B01 as a complex ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7t0r
タイトルCrystal structure of the anti-CD4 adnectin 6940_B01 as a complex with the extracellular domains of CD4 and ibalizumab fAb
要素
  • Adnectin 6940_B01
  • Ibalizumab Heavy Chain
  • Ibalizumab Light Chain
  • T-cell surface glycoprotein CD4
キーワードANTIVIRAL PROTEIN / Inhibitor / HIV gp140 / CD4 / adnectin / ibalizumab / HIV Env / combinectin
機能・相同性
機能・相同性情報


helper T cell enhancement of adaptive immune response / interleukin-16 binding / interleukin-16 receptor activity / response to methamphetamine hydrochloride / maintenance of protein location in cell / cellular response to ionomycin / T cell selection / MHC class II protein binding / positive regulation of kinase activity / interleukin-15-mediated signaling pathway ...helper T cell enhancement of adaptive immune response / interleukin-16 binding / interleukin-16 receptor activity / response to methamphetamine hydrochloride / maintenance of protein location in cell / cellular response to ionomycin / T cell selection / MHC class II protein binding / positive regulation of kinase activity / interleukin-15-mediated signaling pathway / cellular response to granulocyte macrophage colony-stimulating factor stimulus / positive regulation of monocyte differentiation / Nef Mediated CD4 Down-regulation / Alpha-defensins / regulation of T cell activation / response to vitamin D / extracellular matrix structural constituent / Other interleukin signaling / T cell receptor complex / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / Translocation of ZAP-70 to Immunological synapse / Phosphorylation of CD3 and TCR zeta chains / positive regulation of protein kinase activity / regulation of calcium ion transport / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / macrophage differentiation / Generation of second messenger molecules / immunoglobulin binding / T cell differentiation / Co-inhibition by PD-1 / Binding and entry of HIV virion / coreceptor activity / positive regulation of T cell proliferation / positive regulation of interleukin-2 production / positive regulation of calcium-mediated signaling / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / protein tyrosine kinase binding / Vpu mediated degradation of CD4 / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / calcium-mediated signaling / positive regulation of protein phosphorylation / MHC class II protein complex binding / transmembrane signaling receptor activity / Downstream TCR signaling / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / response to estradiol / signaling receptor activity / Clathrin-mediated endocytosis / virus receptor activity / response to ethanol / defense response to Gram-negative bacterium / adaptive immune response / positive regulation of viral entry into host cell / early endosome / cell surface receptor signaling pathway / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / cell adhesion / positive regulation of MAPK cascade / immune response / membrane raft / endoplasmic reticulum lumen / external side of plasma membrane / lipid binding / symbiont entry into host cell / endoplasmic reticulum membrane / protein kinase binding / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / signal transduction / protein homodimerization activity / zinc ion binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
CD4, extracellular / T cell CD4 receptor C-terminal region / CD4, extracellular / T cell CD4 receptor C terminal region / T-cell surface antigen CD4 / Immunoglobulin C2-set / Immunoglobulin C2-set domain / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 ...CD4, extracellular / T cell CD4 receptor C-terminal region / CD4, extracellular / T cell CD4 receptor C terminal region / T-cell surface antigen CD4 / Immunoglobulin C2-set / Immunoglobulin C2-set domain / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Immunoglobulin V-Type / Immunoglobulin V-set domain / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold / Immunoglobulins / Immunoglobulin-like / Sandwich / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
T-cell surface glycoprotein CD4
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.65 Å
データ登録者Williams, S.P. / Concha, N.O. / Wensel, D.L. / Hong, X.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: J Mol Biol / 年: 2022
タイトル: Novel Bent Conformation of CD4 Induced by HIV-1 Inhibitor Indirectly Prevents Productive Viral Attachment.
著者: David Wensel / Shawn Williams / David P Dixon / Paris Ward / Patti McCormick / Nestor Concha / Eugene Stewart / Xuan Hong / Charles Mazzucco / Shreya Pal / Bo Ding / Christoph Fellinger / Mark Krystal /
要旨: GSK3732394 is a multi-specific biologic inhibitor of HIV entry currently under clinical evaluation. A key component of this molecule is an adnectin (6940_B01) that binds to CD4 and inhibits ...GSK3732394 is a multi-specific biologic inhibitor of HIV entry currently under clinical evaluation. A key component of this molecule is an adnectin (6940_B01) that binds to CD4 and inhibits downstream actions of gp160. Studies were performed to determine the binding site of the adnectin on CD4 and to understand the mechanism of inhibition. Using hydrogen-deuterium exchange with mass spectrometry (HDX), CD4 peptides showed differential rates of deuteration (either enhanced or slowed) in the presence of the adnectin that mapped predominantly to the interface of domains 2 and 3 (D2-D3). In addition, an X-ray crystal structure of an ibalizumab Fab/CD4(D1-D4)/adnectin complex revealed an extensive interface between the adnectin and residues on CD4 domains D2-D4 that stabilize a novel T-shaped CD4 conformation. A cryo-EM map of the gp140/CD4/GSK3732394 complex clearly shows the bent conformation for CD4 while bound to gp140. Mutagenic analyses on CD4 confirmed that amino acid F202 forms a key interaction with the adnectin. In addition, amino acid L151 was shown to be a critical indirect determinant of the specificity for binding to the human CD4 protein over related primate CD4 molecules, as it appears to modulate CD4's flexibility to adopt the adnectin-bound conformation. The significant conformational change of CD4 upon adnectin binding brings the D1 domain of CD4 in proximity to the host cell membrane surface, thereby re-orienting the gp120 binding site in a direction that is inaccessible to incoming virus due to a steric clash between gp160 trimers on the virus surface and the target cell membrane.
履歴
登録2021年11月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年1月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model
改定 1.22024年10月16日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
L: Ibalizumab Light Chain
H: Ibalizumab Heavy Chain
A: T-cell surface glycoprotein CD4
B: Ibalizumab Light Chain
C: Ibalizumab Heavy Chain
D: T-cell surface glycoprotein CD4
G: Adnectin 6940_B01
I: Adnectin 6940_B01
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)202,56611
ポリマ－202,0278
非ポリマー5383
水00
1
L: Ibalizumab Light Chain
H: Ibalizumab Heavy Chain
A: T-cell surface glycoprotein CD4
G: Adnectin 6940_B01
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)101,3316
ポリマ－101,0144
非ポリマー3172
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Ibalizumab Light Chain
C: Ibalizumab Heavy Chain
D: T-cell surface glycoprotein CD4
I: Adnectin 6940_B01
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)101,2355
ポリマ－101,0144
非ポリマー2211
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)83.510, 164.014, 167.053
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP22121
Space group name HallP22ab(z,x,y)
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-402-

SO4

非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1(chain "A" and (resid 1 through 28 or (resid 29...
d_2ens_1(chain "D" and (resid 1 through 19 or (resid 20...
d_1ens_2chain "B"
d_2ens_2(chain "L" and ((resid 1 and (name N or name...
d_1ens_3(chain "C" and resid 1 through 221)
d_2ens_3(chain "H" and (resid 1 through 2 or (resid 3...
d_1ens_4(chain "G" and (resid 0 through 42 or (resid 43...
d_2ens_4(chain "I" and (resid 0 through 43 or (resid 44...

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg label comp-IDEnd label comp-IDLabel asym-IDLabel seq-ID
d_11ens_1LYSSERC1 - 104
d_12ens_1GLNVALC106 - 355
d_13ens_1NAGNAGD
d_21ens_1LYSSERG1 - 104
d_22ens_1GLNVALG106 - 355
d_23ens_1NAGNAGH
d_11ens_2ASPASNE1 - 215
d_21ens_2ASPASNA1 - 215
d_11ens_3GLNGLUF1 - 221
d_21ens_3GLNGLUB1 - 221
d_11ens_4GLYGLUI1 - 93
d_21ens_4GLYALAJ1 - 80
d_22ens_4GLNGLUJ82 - 94

NCSアンサンブル:
ID
ens_1
ens_2
ens_3
ens_4

-
要素

-
タンパク質 , 2種, 4分子 ADGI

#3: タンパク質 T-cell surface glycoprotein CD4 / T-cell surface antigen T4/Leu-3


分子量: 41667.727 Da / 分子数: 2 / Fragment: Extra-cellular domains D1-D4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CD4 / 細胞株 (発現宿主): HEK / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P01730
#4: タンパク質 Adnectin 6940_B01


分子量: 10314.485 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21[DE3]

-
抗体 , 2種, 4分子 LBHC

#1: 抗体 Ibalizumab Light Chain


分子量: 24245.900 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 細胞株 (発現宿主): CHO
発現宿主: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
#2: 抗体 Ibalizumab Heavy Chain


分子量: 24785.529 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 細胞株 (発現宿主): CHO
発現宿主: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)

-
糖 / 非ポリマー , 2種, 3分子

#5: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
#6: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION


分子量: 96.063 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.83 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.56 %
結晶化温度: 295 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.01 M Na3 Citrate, 15.5% PEG3350, 0.3 M (NH4)2H Citrate, 0.1 M AmSO4
PH範囲: 7.0 - 7.6 / Temp details: room temperature

-
データ収集

回折平均測定温度: 270 K / Ambient temp details: Throughout / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 22-ID / 波長: 0.987 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年3月29日
放射モノクロメーター: Si(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.987 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.5→100 Å / Num. obs: 27334 / % possible obs: 92.2 % / 冗長度: 4.7 % / Biso Wilson estimate: 70.88 Å2 / CC1/2: 0.98 / CC star: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.196 / Rpim(I) all: 0.098 / Rrim(I) all: 0.22 / Χ2: 0.91 / Net I/σ(I): 4.6
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) allΧ2% possible all
3.5-3.564.20.79211480.6670.4020.8930.86879.8
3.56-3.634.40.71711640.7220.3550.8040.87879.4
3.63-3.694.30.67511780.7920.3440.7610.98882.2
3.69-3.774.40.60812740.810.3060.6840.87786.1
3.77-3.854.40.55212440.8020.2820.6220.8686.9
3.85-3.944.40.51112850.8660.2610.5770.97287.6
3.94-4.044.50.4113080.8870.2090.4620.9189.5
4.04-4.154.60.32813320.9230.1660.3690.990.5
4.15-4.274.50.26613680.9510.1350.2990.93693.1
4.27-4.414.50.2213780.9640.1130.2480.91493.6
4.41-4.574.40.19313710.970.10.2190.99493.7
4.57-4.754.30.16213750.9790.0860.1850.97794
4.75-4.974.20.17414420.9790.0920.1980.96396.3
4.97-5.234.90.16914670.9850.0840.190.94199.3
5.23-5.565.60.18314780.9820.0840.2020.94399.6
5.56-5.985.60.16914840.9840.0780.1860.95499.7
5.98-6.595.50.15414910.9840.0720.1710.86599.9
6.59-7.545.30.10715190.9930.050.1190.81499.7
7.54-9.54.50.05515100.9960.0280.0620.80298.6
9.5-1004.50.03715180.9930.0190.0420.8992.5

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換
Phasing MRR rigid body: 0.476
最高解像度最低解像度
Rotation29.53 Å3.96 Å

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
Coot0.9.5 ELモデル構築
PHENIX1.19.2_4158精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP11.6.04位相決定
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 3O2D

3o2d


解像度: 3.65→29.53 Å / SU ML: 0.4947 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 28.4107
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2923 1587 7.05 %RANDOM
Rwork0.2258 20919 --
obs0.2304 22506 86.02 %-
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 69 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.65→29.53 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数12930 0 33 0 12963
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00413245
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.833518143
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0492159
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00612307
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d5.3791875
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2DX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS1.14831224882
ens_2d_2LX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS2.72642336745
ens_3d_2HX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS3.64626328409
ens_4d_2IX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.747473744279
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3.65-3.770.3464910.2641250X-RAY DIFFRACTION57.41
3.77-3.90.35211110.27261380X-RAY DIFFRACTION64.02
3.9-4.060.3011120.26631624X-RAY DIFFRACTION74.47
4.06-4.240.35311380.23931793X-RAY DIFFRACTION82.42
4.24-4.470.26691470.21911894X-RAY DIFFRACTION87.37
4.47-4.740.29261690.19911953X-RAY DIFFRACTION89.39
4.74-5.110.24771600.21122102X-RAY DIFFRACTION95.32
5.11-5.620.27051600.21932199X-RAY DIFFRACTION99.28
5.62-6.430.31271760.24462227X-RAY DIFFRACTION99.79
6.43-8.070.31321540.23552246X-RAY DIFFRACTION99.75
8.07-29.530.26291690.19942251X-RAY DIFFRACTION95.16

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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