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- EMDB-23909: Structural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeut... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-23909
タイトルStructural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeutic target in Clostridioides difficile infection
マップデータStructural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeutic target in Clostridioides difficile infection
試料
  • 複合体: EM map of TcdB in complex with CSPG4
    • 複合体: TcdB
      • タンパク質・ペプチド: Toxin B
    • 複合体: CSPG4
      • タンパク質・ペプチド: Chondroitin sulfate proteoglycan 4
  • リガンド: ZINC ION
キーワードCSPG4 / TcdB / Clostridioides difficile infection / TOXIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Chondroitin sulfate biosynthesis / Defective CHST3 causes SEDCJD / Defective CHST14 causes EDS, musculocontractural type / Defective CHSY1 causes TPBS / Dermatan sulfate biosynthesis / Defective B3GALT6 causes EDSP2 and SEMDJL1 / CS/DS degradation / Defective B4GALT7 causes EDS, progeroid type / Defective B3GAT3 causes JDSSDHD / substrate-dependent cell migration ...Chondroitin sulfate biosynthesis / Defective CHST3 causes SEDCJD / Defective CHST14 causes EDS, musculocontractural type / Defective CHSY1 causes TPBS / Dermatan sulfate biosynthesis / Defective B3GALT6 causes EDSP2 and SEMDJL1 / CS/DS degradation / Defective B4GALT7 causes EDS, progeroid type / Defective B3GAT3 causes JDSSDHD / substrate-dependent cell migration / A tetrasaccharide linker sequence is required for GAG synthesis / glial cell migration / tissue remodeling / ruffle assembly / glucosyltransferase activity / Differentiation of keratinocytes in interfollicular epidermis in mammalian skin / host cell cytosol / 転移酵素; グリコシル基を移すもの; 六炭糖残基を移すもの / lamellipodium membrane / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / coreceptor activity / cysteine-type peptidase activity / ruffle / lysosomal lumen / host cell endosome membrane / Golgi lumen / positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / toxin activity / angiogenesis / collagen-containing extracellular matrix / positive regulation of MAPK cascade / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; システインプロテアーゼ / intracellular signal transduction / apical plasma membrane / focal adhesion / lipid binding / protein kinase binding / host cell plasma membrane / cell surface / proteolysis / extracellular exosome / extracellular region / nucleoplasm / membrane / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
CSPG repeat / : / Cadherin-like / CSPG repeat profile. / TcdA/TcdB toxin, N-terminal helical domain / TcdB toxin N-terminal helical domain / TcdA/TcdB toxin, catalytic glycosyltransferase domain / TcdA/TcdB catalytic glycosyltransferase domain / TcdA/TcdB toxin, pore forming domain / TcdA/TcdB pore forming domain ...CSPG repeat / : / Cadherin-like / CSPG repeat profile. / TcdA/TcdB toxin, N-terminal helical domain / TcdB toxin N-terminal helical domain / TcdA/TcdB toxin, catalytic glycosyltransferase domain / TcdA/TcdB catalytic glycosyltransferase domain / TcdA/TcdB toxin, pore forming domain / TcdA/TcdB pore forming domain / Laminin G domain / CGT/MARTX, cysteine protease (CPD) domain / CGT/MARTX, cysteine protease (CPD) domain superfamily / Peptidase C80 family / CGT/MARTX cysteine protease (CPD) domain profile. / Laminin G domain profile. / Choline-binding repeat / Laminin G domain / Putative cell wall binding repeat / Laminin G domain / Cell wall/choline-binding repeat / Cell wall-binding repeat profile. / Nucleotide-diphospho-sugar transferases / Concanavalin A-like lectin/glucanase domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Toxin B / Chondroitin sulfate proteoglycan 4
類似検索 - 構成要素
生物種Clostridioides difficile (バクテリア) / Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.17 Å
データ登録者Chen P / Jin R
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeutic target in Clostridioides difficile infection.
著者: Peng Chen / Ji Zeng / Zheng Liu / Hatim Thaker / Siyu Wang / Songhai Tian / Jie Zhang / Liang Tao / Craig B Gutierrez / Li Xing / Ralf Gerhard / Lan Huang / Min Dong / Rongsheng Jin /
要旨: C. difficile is a major cause of antibiotic-associated gastrointestinal infections. Two C. difficile exotoxins (TcdA and TcdB) are major virulence factors associated with these infections, and ...C. difficile is a major cause of antibiotic-associated gastrointestinal infections. Two C. difficile exotoxins (TcdA and TcdB) are major virulence factors associated with these infections, and chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) is a potential receptor for TcdB, but its pathophysiological relevance and the molecular details that govern recognition remain unknown. Here, we determine the cryo-EM structure of a TcdB-CSPG4 complex, revealing a unique binding site spatially composed of multiple discontinuous regions across TcdB. Mutations that selectively disrupt CSPG4 binding reduce TcdB toxicity in mice, while CSPG4-knockout mice show reduced damage to colonic tissues during C. difficile infections. We further show that bezlotoxumab, the only FDA approved anti-TcdB antibody, blocks CSPG4 binding via an allosteric mechanism, but it displays low neutralizing potency on many TcdB variants from epidemic hypervirulent strains due to sequence variations in its epitopes. In contrast, a CSPG4-mimicking decoy neutralizes major TcdB variants, suggesting a strategy to develop broad-spectrum therapeutics against TcdB.
履歴
登録2021年4月27日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年6月9日-
マップ公開2021年6月9日-
更新2024年10月30日-
現状2024年10月30日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（半径に従い着色）
  • 表面レベル: 5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7ml7
  • 表面レベル: 5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_23909.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_23909.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 27 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Structural basis for CSPG4 as a receptor for TcdB and a therapeutic target in Clostridioides difficile infection
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
1.25 Å/pix.
x 192 pix.
= 239.04 Å		1.25 Å/pix.
x 192 pix.
= 239.04 Å		1.25 Å/pix.
x 192 pix.
= 239.04 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.245 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 5.0 / ムービー #1: 5
最小 - 最大-12.735268 - 26.157876999999999
平均 (標準偏差)0.000000000010223 (±1.0)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ192192192
Spacing192192192
セルA=B=C: 239.04001 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.2451.2451.245
M x/y/z192192192
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z239.040239.040239.040
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ192192192
MAP C/R/S321
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS192192192
D min/max/mean-12.73526.1580.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : EM map of TcdB in complex with CSPG4

全体名称: EM map of TcdB in complex with CSPG4
要素
  • 複合体: EM map of TcdB in complex with CSPG4
    • 複合体: TcdB
      • タンパク質・ペプチド: Toxin B
    • 複合体: CSPG4
      • タンパク質・ペプチド: Chondroitin sulfate proteoglycan 4
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: EM map of TcdB in complex with CSPG4

超分子名称: EM map of TcdB in complex with CSPG4 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2

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超分子 #2: TcdB

超分子名称: TcdB / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Clostridioides difficile (バクテリア)

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超分子 #3: CSPG4

超分子名称: CSPG4 / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Toxin B

分子名称: Toxin B / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; システインプロテアーゼ
由来(天然)生物種: Clostridioides difficile (バクテリア)
分子量理論値: 228.752531 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: MSAWSHPQFE KGGGSGGGSG GSAWSHPQFE KLEVLFQGPM SLVNRKQLEK MANVRFRTQE DEYVAILDAL EEYHNMSENT VVEKYLKLK DINSLTDIYI DTYKKSGRNK ALKKFKEYLV TEVLELKNNN LTPVEKNLHF VAIGGQINDT AINYINQWKD V NSDYNVNV ...文字列:
MSAWSHPQFE KGGGSGGGSG GSAWSHPQFE KLEVLFQGPM SLVNRKQLEK MANVRFRTQE DEYVAILDAL EEYHNMSENT VVEKYLKLK DINSLTDIYI DTYKKSGRNK ALKKFKEYLV TEVLELKNNN LTPVEKNLHF VAIGGQINDT AINYINQWKD V NSDYNVNV FYDSNAFLIN TLKKTVVESA INDTLESFRE NLNDPRFDYN KFFRKRMEII YDKQKNFINY YKAQREENPE LI IDDIVKT YLSNEYSKEI DELNTYIEES LNKITQNSGN DVRNFEEFKN GESFNLYEQE LVERWNLAAA SDILRISALK EIG GMYLNV NMLPGIQPDL FESIEKPSSV TVDFWEMTKL EAIMKYKEYI PEYTSEHFDM LDEEVQSSFE SVLASKSDKS EIFS SLGDM EASPLEVKIA FNSKGIINQG LISVKDSYCS NLIVKQIENR YKILNNSLNP AISEDNDFNT TTNTFIDSIM AEANA DNGR FMMELGKYLR VGFFPDVKTT INLSGPEAYA AAYQDLLMFK EGSMNIHLIE ADLRNFEISK TNISQSTEQE MASLWS FDD ARAKAQFEEY KRNYFEGSAG EDDNLDFSQN IVVDKEYLLE KISSLARSSE RGYIHYIVQL QGDKISYEAA CNLFAKT PY DSVLFQKNIE DSEIAYYYNP GDGEIQEIDK YKIPSIISDR PKIKLTFIGH GKDEFNTDIF AGFDVDSLST EIEAAIDL A KEDISPKSIE INLLGCNMFS YSINVEETYP GKLLLKVKDK ISELMPSISQ DSIIVSANQY EVRINSEGRR ELLDHSGEW INKEESIIKD ISSKEYISFN PKENKITVKS KNLPELSTLL QEIRNNSNSS DIELEEKVML TECEINVISN IDTQIVEERI EEAKNLTSD SINYIKDEFK LIESISDALC DLKQQNELED SHFISFEDIS ETDEGFSIRF INKETGESIF VETEKTIFSE Y ANHITEEI SKIKGTIFDT VNGKLVKKVN LDTTHEVNTL NAAFFIQSLI EYNSSKESLS NLSVAMKVQV YAQLFSTGLN TI TDAAKVV ELVSTALDET IDLLPTLSEG LPIIATIIDG VSLGAAIKEL SETSDPLLRQ EIEAKIGIMA VNLTTATTAI ITS SLGIAS GFSILLVPLA GISAGIPSLV NNELVLRDKA TKVVDYFKHV SLVETEGVFT LLDDKIMMPQ DDLVISEIDF NNNS IVLGK CEIWRMEGGS GHTVTDDIDH FFSAPSITYR EPHLSIYDVL EVQKEELDLS KDLMVLPNAP NRVFAWETGW TPGLR SLEN DGTKLLDRIR DNYEGEFYWR YFAFIADALI TTLKPRYEDT NIRINLDSNT RSFIVPIITT EYIREKLSYS FYGSGG TYA LSLSQYNMGI NIELSESDVW IIDVDNVVRD VTIESDKIKK GDLIEGILST LSIEENKIIL NSHEINFSGE VNGSNGF VS LTFSILEGIN AIIEVDLLSK SYKLLISGEL KILMLNSNHI QQKIDYIGFN SELQKNIPYS FVDSEGKENG FINGSTKE G LFVSELPDVV LISKVYMDDS KPSFGYYSNN LKDVKVITKD NVNILTGYYL KDDIKISLSL TLQDEKTIKL NSVHLDESG VAEILKFMNR KGNTNTSDSL MSFLESMNIK SIFVNFLQSN IKFILDANFI ISGTTSIGQF EFICDENDNI QPYFIKFNTL ETNYTLYVG NRQNMIVEPN YDLDDSGDIS STVINFSQKY LYGIDSCVNK VVISPNIYTD EINITPVYET NNTYPEVIVL D ANYINEKI NVNINDLSIR YVWSNDGNDF ILMSTSEENK VSQVKIRFVN VFKDKTLANK LSFNFSDKQD VPVSEIILSF TP SYYEDGL IGYDLGLVSL YNEKFYINNF GMMVSGLIYI NDSLYYFKPP VNNLITGFVT VGDDKYYFNP INGGAASIGE TII DDKNYY FNQSGVLQTG VFSTEDGFKY FAPANTLDEN LEGEAIDFTG KLIIDENIYY FDDNYRGAVE WKELDGEMHY FSPE TGKAF KLEHHHHHH

UniProtKB: Toxin B

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分子 #2: Chondroitin sulfate proteoglycan 4

分子名称: Chondroitin sulfate proteoglycan 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 82.298305 KDa
組換発現生物種: Mammalian expression vector BsrGI-MCS-pcDNA3.1 (その他)
配列文字列: HHHHHHHHHS GGGSGGGIEG RPSGSASFFG ENHLEVPVAT ALTDIDLQLQ FSTSQPEALL LLAAGPADHL LLQLYSGRLQ VRLVLGQEE LRLQTPAETL LSDSIPHTVV LTVVEGWATL SVDGFLNASS AVPGAPLEVP YGLFVGGTGT LGLPYLRGTS R PLRGCLHA ...文字列:
HHHHHHHHHS GGGSGGGIEG RPSGSASFFG ENHLEVPVAT ALTDIDLQLQ FSTSQPEALL LLAAGPADHL LLQLYSGRLQ VRLVLGQEE LRLQTPAETL LSDSIPHTVV LTVVEGWATL SVDGFLNASS AVPGAPLEVP YGLFVGGTGT LGLPYLRGTS R PLRGCLHA ATLNGRSLLR PLTPDVHEGC AEEFSASDDV ALGFSGPHSL AAFPAWGTQD EGTLEFTLTT QSRQAPLAFQ AG GRRGDFI YVDIFEGHLR AVVEKGQGTV LLHNSVPVAD GQPHEVSVHI NAHRLEISVD QYPTHTSNRG VLSYLEPRGS LLL GGLDAE ASRHLQEHRL GLTPEATNAS LLGCMEDLSV NGQRRGLREA LLTRNMAAGC RLEEEEYEDD AYGHYEAFST LAPE AWPAM ELPEPCVPEP GLPPVFANFT QLLTISPLVV AEGGTAWLEW RHVQPTLDLM EAELRKSQVL FSVTRGARHG ELELD IPGA QARKMFTLLD VVNRKARFIH DGSEDTSDQL VLEVSVTARV PMPSCLRRGQ TYLLPIQVNP VNDPPHIIFP HGSLMV ILE HTQKPLGPEV FQAYDPDSAC EGLTFQVLGT SSGLPVERRD QPGEPATEFS CRELEAGSLV YVHRGGPAQD LTFRVSD GL QASPPATLKV VAIRPAIQIH RSTGLRLAQG SAMPILPANL SVETNAVGQD VSVLFRVTGA LQFGELQKQG AGGVEGAE W WATQAFHQRD VEQGRVRYLS TDPQHHAYDT VENLALEVQ

UniProtKB: Chondroitin sulfate proteoglycan 4

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分子 #3: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 46.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6oq5

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.17 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 177995
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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