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万見
- PDB-7l1v: Orexin Receptor 2 (OX2R) in Complex with G Protein and Small-Mole... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7l1v
タイトルOrexin Receptor 2 (OX2R) in Complex with G Protein and Small-Molecule Agonist Compound 1
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 2
  • Engineered Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha
  • Hypocretin receptor type 2
  • Synthetic nanobody 51 (Sb51)
  • single-chain antibody Fv fragment (svFv16)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Class A GPCR / Orexin receptor 2 / OX2R / Peptide agonist
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of circadian sleep/wake cycle, wakefulness / circadian sleep/wake cycle process / orexin receptor activity / Orexin and neuropeptides FF and QRFP bind to their respective receptors / neuropeptide receptor activity / feeding behavior / locomotion / peptide hormone binding / neuropeptide signaling pathway / cellular response to hormone stimulus ...regulation of circadian sleep/wake cycle, wakefulness / circadian sleep/wake cycle process / orexin receptor activity / Orexin and neuropeptides FF and QRFP bind to their respective receptors / neuropeptide receptor activity / feeding behavior / locomotion / peptide hormone binding / neuropeptide signaling pathway / cellular response to hormone stimulus / regulation of cytosolic calcium ion concentration / peptide binding / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / Ca2+ pathway / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / chemical synaptic transmission / cell population proliferation / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / synapse / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Orexin receptor 2 / Orexin receptor type 2 / Orexin receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain ...Orexin receptor 2 / Orexin receptor type 2 / Orexin receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-XGD / Orexin receptor type 2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Orexin receptor type 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
Lama glama (ラマ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å
データ登録者Hong, C. / Byrne, N.J. / Zamlynny, B. / Tummala, S. / Xiao, L. / Shipman, J.M. / Partridge, A.T. / Minnick, C. / Breslin, M.J. / Rudd, M.T. ...Hong, C. / Byrne, N.J. / Zamlynny, B. / Tummala, S. / Xiao, L. / Shipman, J.M. / Partridge, A.T. / Minnick, C. / Breslin, M.J. / Rudd, M.T. / Stachel, S.J. / Rada, V.L. / Kern, J.C. / Armacost, K.A. / Hollingsworth, S.A. / O'Brien, J.A. / Hall, D.L. / McDonald, T.P. / Strickland, C. / Brooun, A. / Soisson, S.M. / Hollenstein, K.
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structures of active-state orexin receptor 2 rationalize peptide and small-molecule agonist recognition and receptor activation.
著者: Chuan Hong / Noel J Byrne / Beata Zamlynny / Srivanya Tummala / Li Xiao / Jennifer M Shipman / Andrea T Partridge / Christina Minnick / Michael J Breslin / Michael T Rudd / Shawn J Stachel / ...著者: Chuan Hong / Noel J Byrne / Beata Zamlynny / Srivanya Tummala / Li Xiao / Jennifer M Shipman / Andrea T Partridge / Christina Minnick / Michael J Breslin / Michael T Rudd / Shawn J Stachel / Vanessa L Rada / Jeffrey C Kern / Kira A Armacost / Scott A Hollingsworth / Julie A O'Brien / Dawn L Hall / Terrence P McDonald / Corey Strickland / Alexei Brooun / Stephen M Soisson / Kaspar Hollenstein /
要旨: Narcolepsy type 1 (NT1) is a chronic neurological disorder that impairs the brain's ability to control sleep-wake cycles. Current therapies are limited to the management of symptoms with modest ...Narcolepsy type 1 (NT1) is a chronic neurological disorder that impairs the brain's ability to control sleep-wake cycles. Current therapies are limited to the management of symptoms with modest effectiveness and substantial adverse effects. Agonists of the orexin receptor 2 (OXR) have shown promise as novel therapeutics that directly target the pathophysiology of the disease. However, identification of drug-like OXR agonists has proven difficult. Here we report cryo-electron microscopy structures of active-state OXR bound to an endogenous peptide agonist and a small-molecule agonist. The extended carboxy-terminal segment of the peptide reaches into the core of OXR to stabilize an active conformation, while the small-molecule agonist binds deep inside the orthosteric pocket, making similar key interactions. Comparison with antagonist-bound OXR suggests a molecular mechanism that rationalizes both receptor activation and inhibition. Our results enable structure-based discovery of therapeutic orexin agonists for the treatment of NT1 and other hypersomnia disorders.
履歴
登録2020年12月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年2月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年2月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-23119
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Engineered Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
H: single-chain antibody Fv fragment (svFv16)
R: Hypocretin receptor type 2
S: Synthetic nanobody 51 (Sb51)
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)157,9587
ポリマ－157,3336
非ポリマー6251
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AR

#1: タンパク質 Engineered Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha


分子量: 28040.881 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#5: タンパク質 Hypocretin receptor type 2 / Orexin receptor type 2


分子量: 43470.875 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HCRTR2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q548Y0, UniProt: O43614*PLUS

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 2種, 2分子 BC

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 38579.148 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7845.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P59768

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抗体 , 2種, 2分子 HS

#4: 抗体 single-chain antibody Fv fragment (svFv16)


分子量: 26610.615 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#6: 抗体 Synthetic nanobody 51 (Sb51)


分子量: 12786.225 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)

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非ポリマー , 1種, 1分子

#7: 化合物 ChemComp-XGD / 4'-methoxy-N,N-dimethyl-3'-{[3-(2-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzene-1-carbonyl]amino}ethyl)phenyl]sulfamoyl}[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide


分子量: 624.709 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C33H32N6O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Orexin Receptor 2 (OX2R) in Complex with G Protein and Small-Molecule Agonist Compound 1
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#6 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量実験値: NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Homo sapiens (ヒト)9606
21Mus musculus (ハツカネズミ)10090
31Lama glama (ラマ)9844
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Escherichia coli (大腸菌)562
21Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)7111
31Homo sapiens (ヒト)9606
緩衝液pH: 7.6
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
125 mMTrisTris1
250 mMammonium acetateNH4OAc1
30.02 percentDDMDDM1
40.002 percentCHSCHS1
50.5 mMEDTAEDTA1
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持詳細: Carbon side facing up / グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: C-flat-1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 277 K / 詳細: 3s blot from both sides

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 倍率（補正後）: 59524 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Calibrated defocus min: 600 nm / 最大 デフォーカス（補正後）: 2200 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: BASIC
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
最高温度: 93 K / 最低温度: 83 K
撮影平均露光時間: 0.05 sec. / 電子線照射量: 1.0625 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 18000 / 詳細: 40 frames with total 2s exposure per movie
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV
画像スキャンサンプリングサイズ: 5 µm / 横: 5700 / 縦: 4100

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1cryoSPARC2.15粒子像選択
2Latitude3.32.2403画像取得Gatan
4cryoSPARC2.15CTF補正
7Coot0.8.9.2モデルフィッティング
9cryoSPARC2.15初期オイラー角割当
10cryoSPARC2.15最終オイラー角割当
11cryoSPARC2.15分類
12cryoSPARC2.15３次元再構成
13PHENIX1.15モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 7500000
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 1100000 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 詳細: Gold standard with masking effect correction / クラス平均像の数: 1 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築
IDB valueプロトコル空間Target criteria
1101AB INITIO MODELREALCorrelation
2
3
4
5
原子モデル構築
IDPDB-IDPDB chain-ID 3D fitting-ID詳細
15G53

5g53

C1chain A
23SN6

3sn6

B2chain B
33SN6

3sn6

G3chain C
46DDE

6dde

E4chain H
54S0V

4s0v

A5chain R

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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