PDB-6pfa: Crystal structure of TS-DHFR from Cryptosporidium hominis in comp...

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 6pfa

タイトル

Crystal structure of TS-DHFR from Cryptosporidium hominis in complex with NADPH, FdUMP and 2-((4-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)benzamido)methyl)benzoic acid.

要素

Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

キーワード

TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Inhibitor / TS / TS-DHFR /

TRANSFERASE (転移酵素) / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex

機能・相同性

機能・相同性情報

thymidylate synthase activity / dTMP biosynthetic process /

dihydrofolate reductase activity / tetrahydrofolate biosynthetic process / one-carbon metabolic process /

メチル化
類似検索 - 分子機能

生物種

Cryptosporidium hominis (ヒトクリプトスポリジウム)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.79 Å

データ登録者

Czyzyk, D.J. / Valhondo, M. / Jorgensen, W.L. / Anderson, K.S.

資金援助

米国, 2件

組織	認可番号	国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)	AI083146	米国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)	5T32AI007404	米国

引用

ジャーナル: Eur.J.Med.Chem. / 年: 2019
タイトル: Structure activity relationship towards design of cryptosporidium specific thymidylate synthase inhibitors.
著者: Czyzyk, D.J. / Valhondo, M. / Deiana, L. / Tirado-Rives, J. / Jorgensen, W.L. / Anderson, K.S.

履歴

登録	2019年6月21日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2019年10月2日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2019年12月18日	Group: Author supporting evidence / カテゴリ: pdbx_audit_support / Item: _pdbx_audit_support.funding_organization
改定 1.2	2023年10月11日	Group: Data collection / Database references / Refinement description カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	6pfa.cif.gz	525.5 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb6pfa.ent.gz	429.8 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	6pfa.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/pf/6pfa ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/pf/6pfa	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	6pf3C 6pf4C 6pf5C 6pf6C 6pf7C 6pf8C 6pf9C 6pfbC 6pfcC 6pfdC 6pfeC 6pffC 6pfgC 6pfhC 6pfiC 4q0eS S: 精密化の開始モデル C: 同じ文献を引用 (文献)
類似構造データ	6pfg-3 6pf8-3 6pfb-3 6pf7-3 4ky8-1 6pf8-1 3dl5-3 6pff-1 6pfc-2 6pfe-2 6pf7-1 4q0d-3 2oip-3 6pfg-2 6pf8-2 6pfc-1 3hj3-2 3dl5-2 6ojs-2 Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#34 - 2002年10月ジヒドロ葉酸還元酵素 (Dihydrofolate Reductase) 類似性 (8) #57 - 2004年9月カタラーゼ (Catalase) 類似性 (1)

登録構造単位

A: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

B: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

C: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

D: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

E: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

ヘテロ分子

312 kDa, 5 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

A: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

B: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
根拠: gel filtration
125 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

2

C: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

D: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
125 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

3

E: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

ヘテロ分子

E: Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
125 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

単位格子

Length a, b, c (Å)	213.210, 117.294, 222.817
Angle α, β, γ (deg.)	90.00, 95.72, 90.00
Int Tables number	5
Space group name H-M	C121

-
タンパク質 , 1種, 5分子 ABCDE

#1: タンパク質	Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase 分子量: 60262.520 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 組換発現由来: (組換発現) Cryptosporidium hominis (ヒトクリプトスポリジウム) 遺伝子: CHUDEA4_4460 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / Variant (発現宿主): PA-414 / 参照: UniProt: A0A0S4TER9

#1: タンパク質

Bifunctional dihydrofolate reductase-thymidylate synthase

分子量: 60262.520 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現)

Cryptosporidium hominis (ヒトクリプトスポリジウム)
遺伝子: CHUDEA4_4460 / 発現宿主:

Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / Variant (発現宿主): PA-414 / 参照: UniProt: A0A0S4TER9

-
非ポリマー , 6種, 126分子

#2: 化合物	ChemComp-NDP / NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE / NADPH / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸分子量: 745.421 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₁H₃₀N₇O₁₇P₃
#3: 化合物	ChemComp-UFP / 5-FLUORO-2'-DEOXYURIDINE-5'-MONOPHOSPHATE / FdUMP / Fluorodeoxyuridylate タイプ: DNA linking / 分子量: 326.172 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₉H₁₂FN₂O₈P / コメント: 阻害剤*YM
#4: 化合物	ChemComp-OF4 / 2-[({4-[(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl]benzene-1-carbonyl}amino)methyl]benzoic acid 分子量: 417.417 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₂H₁₉N₅O₄ / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物	ChemComp-MTX / METHOTREXATE / メトトレキサ-ト / メトトレキサート分子量: 454.439 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₀H₂₂N₈O₅ / コメント: 化学療法薬*YM
#6: 化合物	ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩分子量: 96.063 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO₄
#7: 水	ChemComp-HOH / water / 水分子量: 18.015 Da / 分子数: 101 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 4.73 Å³/Da / 溶媒含有率: 74 %
結晶化	温度: 295.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8 詳細: Well solution 18 % PEG 6000, 0.2 M ammonium sulfate, 0.06 M lithium sulfate, 0.1 M Tris Drop ratio 2:1 enzyme mix/well solution

-
データ収集

回折	平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-E / 波長: 0.97918 Å
検出器	タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2016年10月16日
放射	プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 2.79→50 Å / Num. obs: 135631 / % possible obs: 99.2 % / 冗長度: 3.7 % / CC_1/2: 0.996 / R_sym value: 0.106 / Net I/σ(I): 10.3
反射シェル	解像度: 2.79→2.95 Å / 冗長度: 3.6 % / Mean I/σ(I) obs: 1.26 / Num. unique obs: 21167 / CC_1/2: 0.782 / R_sym value: 0.845 / % possible all: 96.3

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
PHENIX	(1.15.2_3472: 000)	精密化
XDS		データ削減
XDS		データスケーリング
PHASER		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: 4Q0E

4q0e

解像度: 2.79→48.933 Å / SU ML: 0.45 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 30.25

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.249	6769	5 %
R_work	0.2208	-	-
obs	0.2222	135299	98.96 %

溶媒の処理

減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.79→48.933 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	20254	0	690	101	21045

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	数
X-RAY DIFFRACTION	f_bond_d	0.002	21463
X-RAY DIFFRACTION	f_angle_d	0.494	29183
X-RAY DIFFRACTION	f_dihedral_angle_d	9.375	12465
X-RAY DIFFRACTION	f_chiral_restr	0.043	3119
X-RAY DIFFRACTION	f_plane_restr	0.003	3717

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
2.7854-2.817	0.4786	186	0.4531	3511	X-RAY DIFFRACTION	82
2.817-2.8501	0.3545	225	0.3595	4256	X-RAY DIFFRACTION	99
2.8501-2.8849	0.3759	225	0.3448	4291	X-RAY DIFFRACTION	99
2.8849-2.9214	0.4099	225	0.3467	4251	X-RAY DIFFRACTION	99
2.9214-2.9598	0.378	226	0.3517	4308	X-RAY DIFFRACTION	100
2.9598-3.0004	0.3514	224	0.3105	4271	X-RAY DIFFRACTION	100
3.0004-3.0432	0.3396	228	0.307	4326	X-RAY DIFFRACTION	99
3.0432-3.0887	0.3404	224	0.3111	4246	X-RAY DIFFRACTION	99
3.0887-3.1369	0.3378	226	0.3061	4281	X-RAY DIFFRACTION	100
3.1369-3.1883	0.3609	229	0.3105	4329	X-RAY DIFFRACTION	100
3.1883-3.2433	0.3802	225	0.2953	4272	X-RAY DIFFRACTION	100
3.2433-3.3023	0.3057	227	0.2727	4326	X-RAY DIFFRACTION	100
3.3023-3.3658	0.3053	227	0.2639	4319	X-RAY DIFFRACTION	100
3.3658-3.4345	0.2874	226	0.2594	4278	X-RAY DIFFRACTION	100
3.4345-3.5091	0.306	225	0.2601	4290	X-RAY DIFFRACTION	100
3.5091-3.5907	0.2577	228	0.2375	4333	X-RAY DIFFRACTION	100
3.5907-3.6805	0.2872	227	0.243	4304	X-RAY DIFFRACTION	100
3.6805-3.78	0.2462	227	0.2359	4307	X-RAY DIFFRACTION	100
3.78-3.8912	0.2437	228	0.2156	4330	X-RAY DIFFRACTION	100
3.8912-4.0167	0.2438	224	0.2211	4270	X-RAY DIFFRACTION	100
4.0167-4.1602	0.2319	228	0.202	4335	X-RAY DIFFRACTION	100
4.1602-4.3266	0.2151	228	0.1868	4313	X-RAY DIFFRACTION	99
4.3266-4.5234	0.2174	228	0.1743	4336	X-RAY DIFFRACTION	100
4.5234-4.7617	0.1837	224	0.1689	4260	X-RAY DIFFRACTION	99
4.7617-5.0598	0.1918	229	0.1698	4350	X-RAY DIFFRACTION	99
5.0598-5.45	0.2093	226	0.1852	4297	X-RAY DIFFRACTION	99
5.45-5.9976	0.1984	229	0.1979	4349	X-RAY DIFFRACTION	100
5.9976-6.8634	0.2319	230	0.1921	4358	X-RAY DIFFRACTION	100
6.8634-8.6394	0.194	231	0.1673	4391	X-RAY DIFFRACTION	100
8.6394-48.941	0.2075	234	0.1873	4442	X-RAY DIFFRACTION	99

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