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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8u7h | ||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of LRRK2 bound to type I inhibitor GNE-7915 | ||||||
要素 | non-specific serine/threonine protein kinaseSerine/threonine-specific protein kinase | ||||||
キーワード | HYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / Cryo-EM (低温電子顕微鏡法) / Parkinson's disease (パーキンソン病) / Kinase (キナーゼ) / LRRK2 (LRRK2) / type I inhibitor / HYDROLASE (加水分解酵素) / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 細胞小器官 / GTP-dependent protein kinase activity / regulation of signal transduction / protein autophosphorylation / 細胞分化 / non-specific serine/threonine protein kinase / protein phosphorylation / GTP binding / ATP binding / 細胞質基質 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å | ||||||
データ登録者 | Zhu, H. / Sun, J. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024 タイトル: Pharmacology of LRRK2 with type I and II kinase inhibitors revealed by cryo-EM. 著者: Hanwen Zhu / Patricia Hixson / Wen Ma / Ji Sun / 要旨: LRRK2 is one of the most promising drug targets for Parkinson's disease. Though type I kinase inhibitors of LRRK2 are under clinical trials, alternative strategies like type II inhibitors are being ...LRRK2 is one of the most promising drug targets for Parkinson's disease. Though type I kinase inhibitors of LRRK2 are under clinical trials, alternative strategies like type II inhibitors are being actively pursued due to the potential undesired effects of type I inhibitors. Currently, a robust method for LRRK2-inhibitor structure determination to guide structure-based drug discovery is lacking, and inhibition mechanisms of available compounds are also unclear. Here we present near-atomic-resolution structures of LRRK2 with type I (LRRK2-IN-1 and GNE-7915) and type II (rebastinib, ponatinib, and GZD-824) inhibitors, uncovering the structural basis of LRRK2 inhibition and conformational plasticity of the kinase domain with molecular dynamics (MD) simulations. Type I and II inhibitors bind to LRRK2 in active-like and inactive conformations, so LRRK2-inhibitor complexes further reveal general structural features associated with LRRK2 activation. Our study provides atomic details of LRRK2-inhibitor interactions and a framework for understanding LRRK2 activation and for rational drug design. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8u7h.cif.gz | 201.8 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8u7h.ent.gz | 148 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8u7h.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/u7/8u7h ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/u7/8u7h | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 41982MC 8fo7C 8u7lC 8u8aC 8u8bC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 136843.469 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: LRRK2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q17RV3 |
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#2: 化合物 | ChemComp-GDP / |
#3: 化合物 | ChemComp-A0T / [ |
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: LRRK2-GNE-7915 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 137 kDa/nm / 実験値: YES |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス(公称値): 2400 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 62.08 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: NONE | ||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 95644 / 対称性のタイプ: POINT |