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- PDB-6t3w: Coxsackie B3 2C protein in complex with S-Fluoxetine -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6t3w
タイトルCoxsackie B3 2C protein in complex with S-Fluoxetine
要素2C protein
キーワードVIRAL PROTEIN / 2C / enterovirus / helicase / ATPase / complex / antiviral / Porzac / fluoxetine / repurposing / coxsackievirus
機能・相同性
機能・相同性情報


symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / symbiont-mediated perturbation of host transcription / RNA-protein covalent cross-linking / : / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of RIG-I activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / ribonucleoside triphosphate phosphatase activity ...symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / symbiont-mediated perturbation of host transcription / RNA-protein covalent cross-linking / : / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of RIG-I activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / ribonucleoside triphosphate phosphatase activity / symbiont genome entry into host cell via pore formation in plasma membrane / picornain 3C / T=pseudo3 icosahedral viral capsid / host cell cytoplasmic vesicle membrane / cytoplasmic vesicle membrane / endocytosis involved in viral entry into host cell / nucleoside-triphosphate phosphatase / protein complex oligomerization / monoatomic ion channel activity / symbiont-mediated suppression of host gene expression / DNA replication / RNA helicase activity / induction by virus of host autophagy / RNA-directed RNA polymerase / viral RNA genome replication / cysteine-type endopeptidase activity / RNA-dependent RNA polymerase activity / virus-mediated perturbation of host defense response / DNA-templated transcription / host cell nucleus / virion attachment to host cell / structural molecule activity / ATP hydrolysis activity / proteolysis / RNA binding / ATP binding / membrane / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Picornavirus coat protein VP4 superfamily / Poliovirus 3A protein-like / Poliovirus 3A protein like / Picornavirus 2B protein / Poliovirus core protein 3a, soluble domain / Picornavirus 2B protein / Peptidase C3, picornavirus core protein 2A / Picornavirus core protein 2A / Picornavirus coat protein VP4 / Picornavirus coat protein (VP4) ...Picornavirus coat protein VP4 superfamily / Poliovirus 3A protein-like / Poliovirus 3A protein like / Picornavirus 2B protein / Poliovirus core protein 3a, soluble domain / Picornavirus 2B protein / Peptidase C3, picornavirus core protein 2A / Picornavirus core protein 2A / Picornavirus coat protein VP4 / Picornavirus coat protein (VP4) / Picornavirales 3C/3C-like protease domain / Picornavirales 3C/3C-like protease domain profile. / Peptidase C3A/C3B, picornaviral / 3C cysteine protease (picornain 3C) / Picornavirus capsid / picornavirus capsid protein / Helicase, superfamily 3, single-stranded RNA virus / Superfamily 3 helicase of positive ssRNA viruses domain profile. / Helicase, superfamily 3, single-stranded DNA/RNA virus / RNA helicase / Picornavirus/Calicivirus coat protein / Viral coat protein subunit / RNA-directed RNA polymerase, C-terminal domain / Viral RNA-dependent RNA polymerase / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / RNA-directed RNA polymerase, catalytic domain / RdRp of positive ssRNA viruses catalytic domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan / DNA/RNA polymerase superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-SFX / Genome polyprotein / Genome polyprotein
類似検索 - 構成要素
生物種Coxsackievirus B3 (コクサッキーウイルス)
手法X線回折 / シンクロトロン / 単波長異常分散 / 解像度: 1.82 Å
データ登録者El Kazzi, P. / Papageorgiou, N. / Ferron, F.P. / Bauer, L. / van Kuppeveld, F. / Coutard, B.
資金援助1件
組織認可番号国
European Commission642434
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2022
タイトル: Fluoxetine targets an allosteric site in the enterovirus 2C AAA+ ATPase and stabilizes a ring-shaped hexameric complex.
著者: Daniel L Hurdiss / Priscila El Kazzi / Lisa Bauer / Nicolas Papageorgiou / François P Ferron / Tim Donselaar / Arno L W van Vliet / Tatiana M Shamorkina / Joost Snijder / Bruno Canard / ...著者: Daniel L Hurdiss / Priscila El Kazzi / Lisa Bauer / Nicolas Papageorgiou / François P Ferron / Tim Donselaar / Arno L W van Vliet / Tatiana M Shamorkina / Joost Snijder / Bruno Canard / Etienne Decroly / Andrea Brancale / Tzviya Zeev-Ben-Mordehai / Friedrich Förster / Frank J M van Kuppeveld / Bruno Coutard /
要旨: Enteroviruses are globally prevalent human pathogens responsible for many diseases. The nonstructural protein 2C is a AAA+ helicase and plays a key role in enterovirus replication. Drug repurposing ...Enteroviruses are globally prevalent human pathogens responsible for many diseases. The nonstructural protein 2C is a AAA+ helicase and plays a key role in enterovirus replication. Drug repurposing screens identified 2C-targeting compounds such as fluoxetine and dibucaine, but how they inhibit 2C is unknown. Here, we present a crystal structure of the soluble and monomeric fragment of coxsackievirus B3 2C protein in complex with ()-fluoxetine (SFX), revealing an allosteric binding site. To study the functional consequences of SFX binding, we engineered an adenosine triphosphatase (ATPase)–competent, hexameric 2C protein. Using this system, we show that SFX, dibucaine, HBB [2-(α-hydroxybenzyl)-benzimidazole], and guanidine hydrochloride inhibit 2C ATPase activity. Moreover, cryo–electron microscopy analysis demonstrated that SFX and dibucaine lock 2C in a defined hexameric state, rationalizing their mode of inhibition. Collectively, these results provide important insights into 2C inhibition and a robust engineering strategy for structural, functional, and drug-screening analysis of 2C proteins.
履歴
登録2019年10月11日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年11月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年6月1日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / database_2
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.22024年6月19日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 2C protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)24,5689
ポリマ－23,7631
非ポリマー8058
水1,29772
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area970 Å2
ΔGint-98 kcal/mol
Surface area10960 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)47.992, 53.008, 79.369
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 2C protein


分子量: 23763.359 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Coxsackievirus B3 (コクサッキーウイルス)
発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / Variant (発現宿主): T7 Express Iq (Biolabs)
参照: UniProt: Q9E7C2, UniProt: P03313*PLUS, picornain 2A, nucleoside-triphosphate phosphatase, picornain 3C, RNA-directed RNA polymerase

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非ポリマー , 5種, 80分子

#2: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物 ChemComp-SFX / (3S)-N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine / Fluoxetine / (S)-フルオキセチン


分子量: 309.326 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H18F3NO / コメント: 抗うつ薬, 阻害剤*YM
#5: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 72 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.12 Å3/Da / 溶媒含有率: 42.1 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: MES 0,1M pH 6,5 PEG 5000 28 % 0.2M ammonium sulfate ATP 100mM

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: Y
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SOLEIL / ビームライン: PROXIMA 1 / 波長: 0.98 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年2月3日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.98 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.82→39.685 Å / Num. obs: 18771 / % possible obs: 99.97 % / 冗長度: 12.3 % / CC1/2: 1 / Rmerge(I) obs: 0.06223 / Net I/σ(I): 21.73
反射 シェル解像度: 1.82→1.88 Å / 冗長度: 9.3 % / Mean I/σ(I) obs: 2 / Num. unique obs: 1846 / CC1/2: 0.798 / % possible all: 100
Serial crystallography sample delivery手法: fixed target

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.13精密化
XDSデータ削減
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
XSCALEデータスケーリング
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 単波長異常分散 / 解像度: 1.82→39.685 Å / SU ML: 0.17 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.38 / 位相誤差: 21.61 / 立体化学のターゲット値: MLHL
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2216 1878 10.01 %
Rwork0.1937 16889 -
obs0.1965 18767 99.97 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 130.91 Å2 / Biso mean: 39.7616 Å2 / Biso min: 15.22 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.82→39.685 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1604 0 63 72 1739
Biso mean--53.34 45.84 -
残基数----208
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / % reflection obs: 100 %

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection Rwork
1.82-1.86920.29431420.26811274
1.8692-1.92420.2721420.25331276
1.9242-1.98630.27171430.22841291
1.9863-2.05730.25661400.21241254
2.0573-2.13970.22311420.20821284
2.1397-2.23710.21241430.20021287
2.2371-2.3550.24591420.19481269
2.355-2.50250.23291440.19751305
2.5025-2.69570.2391450.19991296
2.6957-2.96690.27061460.20781310
2.9669-3.3960.21771450.20341310
3.396-4.27780.17491470.16451325
4.2778-39.6850.20921570.18181408

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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