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万見
- PDB-2h96: Discovery of Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable Py... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 2h96
タイトルDiscovery of Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable Pyridine Carboxamide C-jun NH2-terminal Kinase Inhibitors
要素
  • C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
  • Mitogen-activated protein kinase 8
キーワードTRANSCRIPTION / JNK1 / C-JUN N-TERMINAL KINASE / PROTEIN KINASE JNK1 INHIBITORS / PYRIDINE CARBOXAMIDE INHIBITORS
機能・相同性
機能・相同性情報


dentate gyrus mossy fiber / regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / JUN phosphorylation / positive regulation of cell killing / basal dendrite / Activation of BMF and translocation to mitochondria / Interleukin-38 signaling / negative regulation of JUN kinase activity / positive regulation of establishment of protein localization to mitochondrion / JUN kinase activity ...dentate gyrus mossy fiber / regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / JUN phosphorylation / positive regulation of cell killing / basal dendrite / Activation of BMF and translocation to mitochondria / Interleukin-38 signaling / negative regulation of JUN kinase activity / positive regulation of establishment of protein localization to mitochondrion / JUN kinase activity / Activation of BIM and translocation to mitochondria / WNT5:FZD7-mediated leishmania damping / MAP-kinase scaffold activity / JUN kinase binding / positive regulation of cyclase activity / regulation of JNK cascade / mitogen-activated protein kinase kinase binding / mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding / histone deacetylase regulator activity / NRAGE signals death through JNK / protein kinase inhibitor activity / Activation of the AP-1 family of transcription factors / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / Fc-epsilon receptor signaling pathway / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / dendritic growth cone / positive regulation of protein metabolic process / energy homeostasis / kinesin binding / peptidyl-threonine phosphorylation / mitogen-activated protein kinase / regulation of macroautophagy / response to mechanical stimulus / axonal growth cone / response to UV / stress-activated MAPK cascade / NRIF signals cell death from the nucleus / negative regulation of protein binding / vesicle-mediated transport / JNK cascade / JNK (c-Jun kinases) phosphorylation and activation mediated by activated human TAK1 / cellular response to amino acid starvation / protein serine/threonine kinase binding / cellular response to reactive oxygen species / FCERI mediated MAPK activation / positive regulation of JNK cascade / cellular response to mechanical stimulus / regulation of circadian rhythm / mitochondrial membrane / peptidyl-serine phosphorylation / histone deacetylase binding / Signaling by ALK fusions and activated point mutants / cellular senescence / rhythmic process / Recruitment and ATM-mediated phosphorylation of repair and signaling proteins at DNA double strand breaks / MAPK cascade / regulation of protein localization / cellular response to lipopolysaccharide / cellular response to oxidative stress / response to oxidative stress / Oxidative Stress Induced Senescence / protein phosphatase binding / protein phosphorylation / positive regulation of apoptotic process / axon / protein serine kinase activity / neuronal cell body / protein serine/threonine kinase activity / synapse / endoplasmic reticulum membrane / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / regulation of DNA-templated transcription / perinuclear region of cytoplasm / enzyme binding / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
JIP1, SH3 domain / : / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, JNK / Phosphotyrosine interaction domain (PTB/PID) / Phosphotyrosine interaction domain (PID) profile. / Phosphotyrosine-binding domain, phosphotyrosine-interaction (PI) domain / PTB/PI domain / Variant SH3 domain / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. ...JIP1, SH3 domain / : / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, JNK / Phosphotyrosine interaction domain (PTB/PID) / Phosphotyrosine interaction domain (PID) profile. / Phosphotyrosine-binding domain, phosphotyrosine-interaction (PI) domain / PTB/PI domain / Variant SH3 domain / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Src homology 3 domains / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / PH-like domain superfamily / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-893 / Mitogen-activated protein kinase 8 / C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3 Å
データ登録者Abad-Zapatero, C.
引用
ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2006
タイトル: Discovery of potent, highly selective, and orally bioavailable pyridine carboxamide c-Jun NH2-terminal kinase inhibitors.
著者: Zhao, H. / Serby, M.D. / Xin, Z. / Szczepankiewicz, B.G. / Liu, M. / Kosogof, C. / Liu, B. / Nelson, L.T. / Johnson, E.F. / Wang, S. / Pederson, T. / Gum, R.J. / Clampit, J.E. / Haasch, D.L. ...著者: Zhao, H. / Serby, M.D. / Xin, Z. / Szczepankiewicz, B.G. / Liu, M. / Kosogof, C. / Liu, B. / Nelson, L.T. / Johnson, E.F. / Wang, S. / Pederson, T. / Gum, R.J. / Clampit, J.E. / Haasch, D.L. / Abad-Zapatero, C. / Fry, E.H. / Rondinone, C. / Trevillyan, J.M. / Sham, H.L. / Liu, G.
#1: ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2006
タイトル: Aminopyridine-Based c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitors with Cellular Activity and Minimal Cross-Kinase Activity.
著者: Szczepankiewicz, B.G. / Kosogof, C. / Nelson, L.T. / Liu, G. / Liu, B. / Zhao, H. / Serby, M.D. / Xin, Z. / Liu, M. / Gum, R.J. / Haasch, D.L. / Wang, S. / Clampit, J.E. / Johnson, E.F. / ...著者: Szczepankiewicz, B.G. / Kosogof, C. / Nelson, L.T. / Liu, G. / Liu, B. / Zhao, H. / Serby, M.D. / Xin, Z. / Liu, M. / Gum, R.J. / Haasch, D.L. / Wang, S. / Clampit, J.E. / Johnson, E.F. / Lubben, T.H. / Stashko, M.A. / Olejniczak, E.T. / Sun, C. / Dorwin, S.A. / Haskins, K. / Abad-Zapatero, C. / Fry, E.H. / Hutchins, C.W. / Sham, H.L. / Rondinone, C.M. / Trevillyan, J.M.
#2: ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2006
タイトル: Synthesis and SAR of 1,9-dihydro-9-hydroxypyrazolo[3,4-b]quinolin-4-ones as novel, selective c-Jun N-terminal kinase inhibitors.
著者: Liu, M. / Xin, Z. / Clampit, J.E. / Wang, S. / Gum, R.J. / Haasch, D.L. / Trevillyan, J.M. / Abad-Zapatero, C. / Fry, E.H. / Sham, H.L. / Liu, G.
履歴
登録2006年6月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02006年7月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12008年5月1日Group: Version format compliance
改定 1.22011年7月13日Group: Non-polymer description / Version format compliance
改定 1.32021年10月20日Group: Database references / Derived calculations / カテゴリ: database_2 / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id
改定 1.42023年8月30日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model
Remark 999SEQUENCE THE NATIVE, UNMUTATED SEQUENCE IS THE SAME AS THE P45983-2 ISOFORM. THE INTRODUCED ...SEQUENCE THE NATIVE, UNMUTATED SEQUENCE IS THE SAME AS THE P45983-2 ISOFORM. THE INTRODUCED MUTATIONS (THR183>GLU, TYR185>GLU) ARE INTENDED TO MIMIC THE ACTIVATED FORM OF THE KINASE UPON PHOSPHORYLATION OF THOSE TWO RESIDUES.

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 8
F: C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
B: Mitogen-activated protein kinase 8
G: C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)89,78212
ポリマ－88,5304
非ポリマー1,2518
水00
1
A: Mitogen-activated protein kinase 8
F: C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)44,8916
ポリマ－44,2652
非ポリマー6264
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1950 Å2
ΔGint-36 kcal/mol
Surface area17390 Å2
手法PISA
2
B: Mitogen-activated protein kinase 8
G: C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)44,8916
ポリマ－44,2652
非ポリマー6264
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1950 Å2
ΔGint-39 kcal/mol
Surface area16480 Å2
手法PISA
3


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5370 Å2
ΔGint-96 kcal/mol
Surface area32400 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)155.660, 155.660, 125.163
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number154
Space group name H-MP3221

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 8 / Stress-activated protein kinase JNK1 / c-Jun N-terminal kinase 1 / JNK-46


分子量: 42919.559 Da / 分子数: 2 / 断片: JNK1-(1-364)-6His / 変異: T183E,Y183E / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAPK8, JNK1, PRKM8 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P45983, mitogen-activated protein kinase
#2: タンパク質・ペプチド C-jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 / JNK-interacting protein 1 / JIP-1 / JNK MAP kinase scaffold protein 1 / Islet-brain 1 / IB-1 / ...JNK-interacting protein 1 / JIP-1 / JNK MAP kinase scaffold protein 1 / Islet-brain 1 / IB-1 / Mitogen-activated protein kinase 8-interacting protein 1


分子量: 1345.612 Da / 分子数: 2 / 断片: PEPJIP1 PEPTIDE / 由来タイプ: 合成
詳細: THE SEQUENCE IS FOUND NATURALLY IN HOMO SAPIENS (HUMAN).
参照: UniProt: Q9UQF2
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物 ChemComp-893 / 5-CYANO-N-(2,5-DIMETHOXYBENZYL)-6-ETHOXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE / 5-CYANO-N-(2,5-DIMETHOXYBENZYL)-6-ETHOXYPICOLINAMIDE / 5-CYANO-N-(2,5-DIMETHOXYBENZYL)-6-ETHOXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE


分子量: 341.361 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H19N3O4
#5: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 4.94 Å3/Da / 溶媒含有率: 75.11 %
結晶化pH: 6.2
詳細: PROTEIN WAS PREINCUBATED WITH THE JIP1 PEPTIDE AT A 5X MOLAR EXCESS. PROTEIN CONCENTRATION 9- 12.6 MG/ML. HANGING DROPS CONSISTED OF 2UL PROTEIN PLUS 2 UL WELL SOLUTION. WELL SOLUTION:2.8-3.1 ...詳細: PROTEIN WAS PREINCUBATED WITH THE JIP1 PEPTIDE AT A 5X MOLAR EXCESS. PROTEIN CONCENTRATION 9- 12.6 MG/ML. HANGING DROPS CONSISTED OF 2UL PROTEIN PLUS 2 UL WELL SOLUTION. WELL SOLUTION:2.8-3.1 M AMMONIUM SULFATE, 10- 14% GLYCEROL. FOR CO-CRYSTALLIZATION EXPERIMENT WITH THE COMPOUND, THE COMPOUND WAS DISSOLVED IN DMSO AT 100 MM CONCENTRATION. ALLOW TO INCUBATE FOR AT LEAST AN HOUR ON ICE. SOLUTION WAS SPUN FOR 5 MINUTES AT 2000G PRIOR TO SETTING UP FOR CRYSTALLIZATION, PH 6.2, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, TEMPERATURE 277.0K, pH 6.20

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データ収集

回折平均測定温度: 110 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 210 / 検出器: CCD / 日付: 2004年10月18日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3→20 Å / Num. all: 34786 / Num. obs: 31447 / % possible obs: 89.1 % / Observed criterion σ(I): 1 / 冗長度: 7.2 % / Biso Wilson estimate: 54.6 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.094 / Rsym value: 0.094 / Net I/σ(I): 22.5
反射 シェル解像度: 3→3.11 Å / 冗長度: 6.8 % / Rmerge(I) obs: 0.754 / Mean I/σ(I) obs: 2.2 / Num. unique all: 3461 / Rsym value: 0.754 / % possible all: 99.5

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解析

ソフトウェア
名称分類
ADSCデータ収集
HKL-2000データ削減
CNX精密化
HKL-2000データスケーリング
CNX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 2G01

2g01


解像度: 3→19.97 Å / Rfactor Rfree error: 0.005 / Data cutoff high absF: 419658.34 / Data cutoff low absF: 0 / Isotropic thermal model: RESTRAINED / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 2
詳細: Due to a feature in the refinement program, the structure was refined with OXT on one or more residues that is not the terminal residue of the sequence. In all these instances the OXT was ...詳細: Due to a feature in the refinement program, the structure was refined with OXT on one or more residues that is not the terminal residue of the sequence. In all these instances the OXT was changed to N of the next residue. THE AUTHOR STATES: ALTHOUGH THE DATA IN THE HIGHEST RESOLUTION SHELL HAD POOR AGREEMENT FACTOR, IT WAS DECIDED TO INCLUDE THEM IN THE REFINEMENT BECAUSE THEY WERE RELATIVELY STRONG FOR THESE WEAK-DIFFRACTING CRYSTALS AND TO ADD MORE DATA GIVEN THE LARGE NUMBER OF ATOMS IN THE ASYMMETRIC UNIT. THE REFINEMENT OF INDIVIDUAL, RESTRAINT, B-FACTORS DROPPED BOTH THE R- AND THE R-FREE AND SO IT WAS CONSIDERED TO BE REASONABLE. HOWEVER, THE INDIVIDUAL VALUES REFLECT MORE TRENDS THAN INDIVIDUAL DIFFERENCES. THEY HAVE BEEN RETAINED IN THE ENTRY SPECIALLY TO SHOW DIFFERENCES BETWEEN THE SO4 IONS AND LIGANDS, AND AMONG DIFFERENT AMINO ACIDS IN THE CHAIN. THE DIFFERENCES AMONG INDIVDUAL ATOMS/GROUPS WITHIN EACH RESIDUE SHOULD BE CONSIDERED ONLY AS A TREND.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.278 2801 9.9 %RANDOM
Rwork0.225 ---
all0.2433 31348 --
obs0.2433 28184 79.8 %-
溶媒の処理溶媒モデル: FLAT MODEL / Bsol: 25.0512 Å2 / ksol: 0.29954 e/Å3
原子変位パラメータBiso mean: 59.4 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-8.92 Å229.47 Å20 Å2
2--8.92 Å20 Å2
3----17.83 Å2
Refine analyze
FreeObs
Luzzati coordinate error0.48 Å0.37 Å
Luzzati d res low-6 Å
Luzzati sigma a0.56 Å0.45 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3→19.97 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数5939 0 82 0 6021
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONc_bond_d0.008
X-RAY DIFFRACTIONc_angle_deg1.4
X-RAY DIFFRACTIONc_dihedral_angle_d22.9
X-RAY DIFFRACTIONc_improper_angle_d0.87
LS精密化 シェル解像度: 3→3.11 Å / Rfactor Rfree error: 0.027 / Total num. of bins used: 10
Rfactor反射数%反射
Rfree0.376 193 10.1 %
Rwork0.318 1713 -
obs-2137 54.6 %
Xplor file
Refine-IDSerial noParam fileTopol file
X-RAY DIFFRACTION1ACCELRYS_CNX_TOPPAR:protein_rep.paramprotein.top
X-RAY DIFFRACTION2gcr.pargcr.top
X-RAY DIFFRACTION3ACCELRYS_CNX_TOPPAR:ion.paramACCELRYS_CNX_TOPPAR:ion.param
X-RAY DIFFRACTION4893.par893.top
X-RAY DIFFRACTION5so4.parso4.top

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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