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万見
- EMDB-37975: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M with quisqua... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37975
タイトルHuman FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M with quisqualate and VU0424465, conformer 2
マップデータcombined sharpened map
試料
  • 複合体: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 5
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (S)-2-AMINO-3-(3,5-DIOXO-[1,2,4]OXADIAZOLIDIN-2-YL)-PROPIONIC ACID
  • リガンド: VU0424465
キーワードG-PROTEIN COUPLED RECEPTORS / SIGNAL TRANSDUCTION / METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR / Agonist / active state / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


A2A adenosine receptor binding / neurotransmitter receptor activity involved in regulation of postsynaptic cytosolic calcium ion concentration / G protein-coupled receptor activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / adenylate cyclase inhibiting G protein-coupled glutamate receptor activity / phospholipase C-activating G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / desensitization of G protein-coupled receptor signaling pathway / G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / astrocyte projection / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) ...A2A adenosine receptor binding / neurotransmitter receptor activity involved in regulation of postsynaptic cytosolic calcium ion concentration / G protein-coupled receptor activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / adenylate cyclase inhibiting G protein-coupled glutamate receptor activity / phospholipase C-activating G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / desensitization of G protein-coupled receptor signaling pathway / G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / astrocyte projection / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / glutamate receptor activity / Neurexins and neuroligins / protein tyrosine kinase activator activity / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / positive regulation of calcium-mediated signaling / dendritic shaft / protein tyrosine kinase binding / learning / locomotory behavior / synapse organization / postsynaptic density membrane / G protein-coupled receptor activity / Schaffer collateral - CA1 synapse / cognition / cellular response to amyloid-beta / chemical synaptic transmission / G alpha (q) signalling events / dendritic spine / learning or memory / positive regulation of MAPK cascade / neuronal cell body / dendrite / regulation of DNA-templated transcription / glutamatergic synapse / identical protein binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 5 / Metabotropic glutamate receptor, Homer-binding domain / Homer-binding domain of metabotropic glutamate receptor / GluR_Homer-bdg / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor / : / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily ...GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 5 / Metabotropic glutamate receptor, Homer-binding domain / Homer-binding domain of metabotropic glutamate receptor / GluR_Homer-bdg / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor / : / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3, conserved site / GPCR, family 3 / G-protein coupled receptors family 3 profile. / GPCR family 3, C-terminal / 7 transmembrane sweet-taste receptor of 3 GCPR / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Metabotropic glutamate receptor 5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Lebon G / Cannone G / Vinothkumar KR
資金援助 インド, フランス, 3件
OrganizationGrant number国
Department of Biotechnology (DBT, India)DBT/PR12422/MED/31/287/204 インド
Other governmentRTI4006
Agence Nationale de la Recherche (ANR)ANR-20-CE11-0019 フランス
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Conformational diversity in class C GPCR positive allosteric modulation.
著者: Giuseppe Cannone / Ludovic Berto / Fanny Malhaire / Gavin Ferguson / Aurelien Fouillen / Stéphanie Balor / Joan Font-Ingles / Amadeu Llebaria / Cyril Goudet / Abhay Kotecha / Vinothkumar K R ...著者: Giuseppe Cannone / Ludovic Berto / Fanny Malhaire / Gavin Ferguson / Aurelien Fouillen / Stéphanie Balor / Joan Font-Ingles / Amadeu Llebaria / Cyril Goudet / Abhay Kotecha / Vinothkumar K R / Guillaume Lebon /
要旨: The metabotropic glutamate receptors (mGlus) are class C G protein-coupled receptors (GPCR) that form obligate dimers activated by the major excitatory neurotransmitter L-glutamate. The architecture ...The metabotropic glutamate receptors (mGlus) are class C G protein-coupled receptors (GPCR) that form obligate dimers activated by the major excitatory neurotransmitter L-glutamate. The architecture of mGlu receptor comprises an extracellular Venus-Fly Trap domain (VFT) connected to the transmembrane domain (7TM) through a Cysteine-Rich Domain (CRD). The binding of L-glutamate in the VFTs and subsequent conformational change results in the signal being transmitted to the 7TM inducing G protein binding and activation. The mGlu receptors signal transduction can be allosterically potentiated by positive allosteric modulators (PAMs) binding to the 7TMs, which are of therapeutic interest in various neurological disorders. Here, we report the cryoEM structures of metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu) purified with three chemically and pharmacologically distinct PAMs. We find that the PAMs modulate the receptor equilibrium through their different binding modes, revealing how their interactions in the 7TMs impact the mGlu receptor conformational landscape and function. In addition, we identified a PAM-free but agonist-bound intermediate state that also reveals interactions mediated by intracellular loop 2. The activation of mGlu receptor is a multi-step process in which the binding of the PAMs in the 7TM modulates the equilibrium towards the active state.
履歴
登録2023年11月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年11月6日-
マップ公開2024年11月6日-
更新2025年1月29日-
現状2025年1月29日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37975.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37975.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈combined sharpened map
投影像・断面図

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.02 Å/pix.
x 256 pix.
= 261.783 Å		1.02 Å/pix.
x 256 pix.
= 261.783 Å		1.02 Å/pix.
x 256 pix.
= 261.783 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.02259 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.24
最小 - 最大-0.9471299 - 1.6489488
平均 (標準偏差)0.0012505722 (±0.07512293)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 261.78305 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: DeepEMhancer map used during model building

ファイルemd_37975_additional_1.map
注釈DeepEMhancer map used during model building
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: One of the half maps

ファイルemd_37975_half_map_1.map
注釈One of the half maps
投影像・断面図
軸ZYX

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: One of the half maps

ファイルemd_37975_half_map_2.map
注釈One of the half maps
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M

全体名称: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M
要素
  • 複合体: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 5
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (S)-2-AMINO-3-(3,5-DIOXO-[1,2,4]OXADIAZOLIDIN-2-YL)-PROPIONIC ACID
  • リガンド: VU0424465

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超分子 #1: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M

超分子名称: Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: Receptor purified in detergent micelles with agonist quisqualate and PAM
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 200 KDa

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分子 #1: Metabotropic glutamate receptor 5

分子名称: Metabotropic glutamate receptor 5 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1
詳細: The construct has tags and protease cleavage site at its N-term (DYKDDDDKHHHHHHHHHHLEVLFQGP) and when compared to uniprot it starts at 21 and ends at 856. For CryoEM, the tag is cleaved and ...詳細: The construct has tags and protease cleavage site at its N-term (DYKDDDDKHHHHHHHHHHLEVLFQGP) and when compared to uniprot it starts at 21 and ends at 856. For CryoEM, the tag is cleaved and the protein used for experiment starts at QSSE but residues starting RR have been modeled. There are 5 thermostabilising mutations (T742A, S753A, T777A, I799A, A813L). Residue N445 is mutated to remove glycosylation. An additional mutation H350L is engineered for a nanobody to bind. Each monomer has one sugar modeled and 10 disulfide bonds.
コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 93.691492 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QSSERRVVAH MPGDIIIGAL FSVHHQPTVD KVHERKCGAV REQYGIQRVE AMLHTLERIN SDPTLLPNIT LGCEIRDSCW HSAVALEQS IEFIRDSLIS SEEEEGLVRC VDGSSSSFRS KKPIVGVIGP GSSSVAIQVQ NLLQLFNIPQ IAYSATSMDL S DKTLFKYF ...文字列:
QSSERRVVAH MPGDIIIGAL FSVHHQPTVD KVHERKCGAV REQYGIQRVE AMLHTLERIN SDPTLLPNIT LGCEIRDSCW HSAVALEQS IEFIRDSLIS SEEEEGLVRC VDGSSSSFRS KKPIVGVIGP GSSSVAIQVQ NLLQLFNIPQ IAYSATSMDL S DKTLFKYF MRVVPSDAQQ ARAMVDIVKR YNWTYVSAVH TEGNYGESGM EAFKDMSAKE GICIAHSYKI YSNAGEQSFD KL LKKLTSH LPKARVVACF CEGMTVRGLL MAMRRLGLAG EFLLLGSDGW ADRYDVTDGY QREAVGGITI KLQSPDVKWF DDY YLKLRP ETNLRNPWFQ EFWQHRFQCR LEGFPQENSK YNKTCNSSLT LKTHHVQDSK MGFVINAIYS MAYGLHNMQM SLCP GYAGL CDAMKPIDGR KLLESLMKTA FTGVSGDTIL FDENGDSPGR YEIMNFKEMG KDYFDYINVG SWDNGELKMD DDEVW SKKS NIIRSVCSEP CEKGQIKVIR KGEVSCCWTC TPCKENEYVF DEYTCKACQL GSWPTDDLTG CDLIPVQYLR WGDPEP IAA VVFACLGLLA TLFVTVVFII YRDTPVVKSS SRELCYIILA GICLGYLCTF CLIAKPKQIY CYLQRIGIGL SPAMSYS AL VTKTNRIARI LAGSKKKICT KKPRFMSACA QLVIAFILIC IQLGIIVALF IMEPPDIMHD YPSIREVYLI CNTTNLGV V APLGYNGLLI LACTFYAFKT RNVPANFNEA KYIAFAMYTT CIIWLAFVPI YFGSNYKAIT MCFSVSLSAT VLLGCMFVP KVYIILAKPE RNVRSAFTTS TVVRMHVGDG KSSSAA

UniProtKB: Metabotropic glutamate receptor 5

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分子 #2: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #3: (S)-2-AMINO-3-(3,5-DIOXO-[1,2,4]OXADIAZOLIDIN-2-YL)-PROPIONIC ACID

分子名称: (S)-2-AMINO-3-(3,5-DIOXO-[1,2,4]OXADIAZOLIDIN-2-YL)-PROPIONIC ACID
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: QUS
分子量理論値: 189.126 Da
Chemical component information

ChemComp-QUS:
(S)-2-AMINO-3-(3,5-DIOXO-[1,2,4]OXADIAZOLIDIN-2-YL)-PROPIONIC ACID / キスカル酸 / アゴニスト*YM

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分子 #4: VU0424465

分子名称: VU0424465 / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: XQT
分子量理論値: 326.365 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度6 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度名称
25.0 mMHEPES
150.0 mMsodium chloride
0.03 %dodecyl maltpside
0.006 %cholesterol hemisuccinate
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: PLASMA CLEANING / 前処理 - 時間: 60 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 283 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: Blotting time of 5 seconds and blot force of 10.
詳細Receptor is purified in detergent micelles and monodisperse. The receptor is purified with 10 uM Quisqualate and 10 uM PAM VU0424465

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
詳細Images were collected with Aberration-free image shift and Fringe-free imaging with a Selectris energy filter in EFTEM mode
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 4096 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4096 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 19115 / 平均露光時間: 4.9 sec. / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 / 詳細: Electron flux was 5.4 /e/A2/s. No. of frames 1566
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 倍率（補正後）: 192572 / 照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 4481289
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / アルゴリズム: BACK PROJECTION / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 41886
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

2377


Chain - Chain ID: A / Chain - Source name: Other / Chain - Initial model type: other
詳細: The model which is being curated was used as initial template
精密化空間: RECIPROCAL / プロトコル: OTHER / 温度因子: 95.3
得られたモデル

PDB-8x0d:
Human FL Metabotropic glutamate receptor 5, mGlu5-5M with quisqualate and VU0424465, conformer 2

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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