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- EMDB-20572: Cryo-EM structure of extracellular dimeric complex of RET/GFRAL/GDF15 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-20572
タイトルCryo-EM structure of extracellular dimeric complex of RET/GFRAL/GDF15
マップデータCryo-EM map of the extracellular complex of RET/GFRAL/GDF15. C2 symmetry was applied in the 3D refinement.
試料
  • 複合体: RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex
    • タンパク質・ペプチド: Growth/differentiation factor 15
    • タンパク質・ペプチド: GDNF family receptor alpha-like
    • タンパク質・ペプチド: Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of growth hormone receptor signaling pathway / GDF15-GFRAL signaling pathway / response to metformin / glial cell-derived neurotrophic factor receptor activity / reduction of food intake in response to dietary excess / Peyer's patch morphogenesis / positive regulation of metanephric glomerulus development / posterior midgut development / ureter maturation / embryonic epithelial tube formation ...negative regulation of growth hormone receptor signaling pathway / GDF15-GFRAL signaling pathway / response to metformin / glial cell-derived neurotrophic factor receptor activity / reduction of food intake in response to dietary excess / Peyer's patch morphogenesis / positive regulation of metanephric glomerulus development / posterior midgut development / ureter maturation / embryonic epithelial tube formation / glial cell-derived neurotrophic factor receptor signaling pathway / lymphocyte migration into lymphoid organs / membrane protein proteolysis / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation of STAT protein / Formation of the ureteric bud / positive regulation of neuron maturation / negative regulation of leukocyte migration / Formation of the nephric duct / enteric nervous system development / neuron cell-cell adhesion / positive regulation of fatty acid oxidation / negative regulation of appetite / cellular response to chemical stress / innervation / plasma membrane protein complex / neuron maturation / positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / stress-activated protein kinase signaling cascade / positive regulation of cell adhesion mediated by integrin / neural crest cell migration / ureteric bud development / negative regulation of multicellular organism growth / positive regulation of myoblast fusion / regulation of axonogenesis / response to pain / negative regulation of SMAD protein signal transduction / homophilic cell adhesion via plasma membrane adhesion molecules / positive regulation of cell size / RET signaling / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / regulation of cell adhesion / cellular response to retinoic acid / NPAS4 regulates expression of target genes / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / transforming growth factor beta receptor signaling pathway / cytokine activity / axon guidance / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / growth factor activity / hormone activity / receptor protein-tyrosine kinase / receptor tyrosine kinase binding / positive regulation of neuron projection development / activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / MAPK cascade / actin cytoskeleton / cell-cell signaling / retina development in camera-type eye / signaling receptor activity / nervous system development / RAF/MAP kinase cascade / protein tyrosine kinase activity / negative regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / early endosome / receptor complex / endosome membrane / positive regulation of cell migration / response to xenobiotic stimulus / external side of plasma membrane / axon / protein phosphorylation / focal adhesion / neuronal cell body / dendrite / calcium ion binding / positive regulation of gene expression / positive regulation of DNA-templated transcription / Golgi apparatus / signal transduction / protein homodimerization activity / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Glial cell line-derived neurotrophic factor receptor / GDNF receptor alpha / GDNF/GAS1 / GDNF/GAS1 domain / GDNF/GAS1 domain / Tyrosine-protein kinase, Ret receptor / Tyrosine-protein kinase receptor Ret, cadherin like domain 3 / Ret, cadherin like domain 1 / RET, cadherin-like domain 4 / RET Cadherin like domain 1 ...Glial cell line-derived neurotrophic factor receptor / GDNF receptor alpha / GDNF/GAS1 / GDNF/GAS1 domain / GDNF/GAS1 domain / Tyrosine-protein kinase, Ret receptor / Tyrosine-protein kinase receptor Ret, cadherin like domain 3 / Ret, cadherin like domain 1 / RET, cadherin-like domain 4 / RET Cadherin like domain 1 / RET Cadherin like domain 3 / RET Cadherin like domain 4 / Transforming growth factor-beta-related / Transforming growth factor-beta (TGF-beta) family / Transforming growth factor-beta, C-terminal / Transforming growth factor beta like domain / TGF-beta family profile. / Cadherin domain / Cadherins domain profile. / Cadherin-like / Cadherin-like superfamily / Cystine-knot cytokine / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret / GDNF family receptor alpha-like / Growth/differentiation factor 15
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.1 Å
データ登録者Li J / Shang GJ / Chen YJ / Brautigam CA / Liou J / Zhang XW / Bai XC
引用ジャーナル: Elife / 年: 2019
タイトル: Cryo-EM analyses reveal the common mechanism and diversification in the activation of RET by different ligands.
著者: Jie Li / Guijun Shang / Yu-Ju Chen / Chad A Brautigam / Jen Liou / Xuewu Zhang / Xiao-Chen Bai /
要旨: RET is a receptor tyrosine kinase (RTK) that plays essential roles in development and has been implicated in several human diseases. Different from most of RTKs, RET requires not only its cognate ...RET is a receptor tyrosine kinase (RTK) that plays essential roles in development and has been implicated in several human diseases. Different from most of RTKs, RET requires not only its cognate ligands but also co-receptors for activation, the mechanisms of which remain unclear due to lack of high-resolution structures of the ligand/co-receptor/receptor complexes. Here, we report cryo-EM structures of the extracellular region ternary complexes of GDF15/GFRAL/RET, GDNF/GFRα1/RET, NRTN/GFRα2/RET and ARTN/GFRα3/RET. These structures reveal that all the four ligand/co-receptor pairs, while using different atomic interactions, induce a specific dimerization mode of RET that is poised to bring the two kinase domains into close proximity for cross-phosphorylation. The NRTN/GFRα2/RET dimeric complex further pack into a tetrameric assembly, which is shown by our cell-based assays to regulate the endocytosis of RET. Our analyses therefore reveal both the common mechanism and diversification in the activation of RET by different ligands.
履歴
登録2019年8月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2019年10月2日-
マップ公開2019年10月2日-
更新2020年7月29日-
現状2020年7月29日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.036
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.036
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6q2j
  • 表面レベル: 0.036
  • UCSF Chimeraによる作画
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_20572.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_20572.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 52.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM map of the extracellular complex of RET/GFRAL/GDF15. C2 symmetry was applied in the 3D refinement.
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.07 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.036 / ムービー #1: 0.036
最小 - 最大-0.13880223 - 0.2098538
平均 (標準偏差)0.00041176175 (±0.0062563308)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ240240240
Spacing240240240
セルA=B=C: 256.80002 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.071.071.07
M x/y/z240240240
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z256.800256.800256.800
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ320320320
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS240240240
D min/max/mean-0.1390.2100.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex

全体名称: RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex
要素
  • 複合体: RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex
    • タンパク質・ペプチド: Growth/differentiation factor 15
    • タンパク質・ペプチド: GDNF family receptor alpha-like
    • タンパク質・ペプチド: Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION

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超分子 #1: RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex

超分子名称: RET, GFRAL and GDF15 extracellular complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 200 kDa/nm

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分子 #1: Growth/differentiation factor 15

分子名称: Growth/differentiation factor 15 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 14.879113 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
MGSSHHHHHH SSGLEVLFQG PHMARNGDHC PLGPGRCCRL HTVRASLEDL GWADWVLSPR EVQVTMCIGA CPSQFRAANM HAQIKTSLH RLKPDTVPAP CCVPASYNPM VLIQKTDTGV SLQTYDDLLA KDCHCI

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分子 #2: GDNF family receptor alpha-like

分子名称: GDNF family receptor alpha-like / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 39.120598 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QTNNCTYLRE QCLRDANGCK HAWRVMEDAC NDSDPGDPCK MRNSSYCNLS IQYLVESNFQ FKECLCTDDF YCTVNKLLGK KCINKSDNV KEDKFKWNLT TRSHHGFKGM WSCLEVAEAC VGDVVCNAQL ASYLKACSAN GNPCDLKQCQ AAIRFFYQNI P FNIAQMLA ...文字列:
QTNNCTYLRE QCLRDANGCK HAWRVMEDAC NDSDPGDPCK MRNSSYCNLS IQYLVESNFQ FKECLCTDDF YCTVNKLLGK KCINKSDNV KEDKFKWNLT TRSHHGFKGM WSCLEVAEAC VGDVVCNAQL ASYLKACSAN GNPCDLKQCQ AAIRFFYQNI P FNIAQMLA FCDCAQSDIP CQQSKEALHS KTCAVNMVPP PTCLSVIRSC QNDELCRRHY RTFQSKCWQR VTRKCHEDEN CI STLSKQD LTCSGSDDCK AAYIDILGTV LQVQCTCRTI TQSEESLCKI FQHMLHRKSC FNYPTLSNVK GMALYTRKHA NKI TLTGFH SPFNGEVGTH HHHHHHH

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分子 #3: Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret

分子名称: Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: receptor protein-tyrosine kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 69.100812 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: LYFSRDAYWE KLYVDQAAGT PLLYVHALRD APEEVPSFRL GQHLYGTYRT RLHENNWICI QEDTGLLYLN RSLDHSSWEK LSVRNHGFP LLTVYLKVFL SPTSLREGEC QWPGCARVYF SFFNTSFPAC SSLKPRELCF PETRPSFRIR ENRPPGTFHQ F RLLPVQFL ...文字列:
LYFSRDAYWE KLYVDQAAGT PLLYVHALRD APEEVPSFRL GQHLYGTYRT RLHENNWICI QEDTGLLYLN RSLDHSSWEK LSVRNHGFP LLTVYLKVFL SPTSLREGEC QWPGCARVYF SFFNTSFPAC SSLKPRELCF PETRPSFRIR ENRPPGTFHQ F RLLPVQFL CPNISVAYRL LEGEGLPFRC APDSLEVSTR WALDREQREK YELVAVCTVH AGAREEVVMV PFPVTVYDED DS APTFPAG VDTASAVVEF KRKEDTVVAT LRVFDADVVP ASGELVRRYT STLLPGDTWA QQTFRVEHWP NETSVQANGS FVR ATVHDY RLVLNRNLSI SENRTMQLAV LVNDSDFQGP GAGVLLLHFN VSVLPVSLHL PSTYSLSVSR RARRFAQIGK VCVE NCQAF SGINVQYKLH SSGANCSTLG VVTSAEDTSG ILFVNDTKAL RRPKCAELHY MVVATDQQTS RQAQAQLLVT VEGSY VAEE AGCPLSCAVS KRRLECEECG GLGSPTGRCE WRQGDGKGIT RNFSTCSPST KTCPDGHCDV VETQDINICP QDCLRG SIV GGHEPGEPRG IKAGYGTCNC FPEEEKCFCE PEDIQDPLCD ELCRGTHHHH HHHH

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 14 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #5: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 8 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Quantum LS / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
検出モード: SUPER-RESOLUTION / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-30 / 撮影したグリッド数: 1 / 平均露光時間: 15.0 sec. / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 倍率（補正後）: 46729 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: RELION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: The initial model was generated in RELION.
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION / 使用した粒子像数: 520480
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 温度因子: 190
得られたモデル

PDB-6q2j:
Cryo-EM structure of extracellular dimeric complex of RET/GFRAL/GDF15

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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