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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 6o2p | |||||||||
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タイトル | Complex of ivacaftor with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) | |||||||||
要素 |
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キーワード | HYDROLASE / ABC transporter / anion channel / cystic fibrosis / membrane protein / ivacaftor | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / chloride channel inhibitor activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / membrane hyperpolarization / cholesterol transport / bicarbonate transport / bicarbonate transmembrane transporter activity / vesicle docking involved in exocytosis / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / sperm capacitation / chloride channel activity / RHOQ GTPase cycle / cholesterol biosynthetic process / positive regulation of exocytosis / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / chloride channel complex / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / cellular response to cAMP / cellular response to forskolin / chloride transmembrane transport / isomerase activity / response to endoplasmic reticulum stress / establishment of localization in cell / PDZ domain binding / Defective CFTR causes cystic fibrosis / Late endosomal microautophagy / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / ABC-family proteins mediated transport / recycling endosome / transmembrane transport / Aggrephagy / Chaperone Mediated Autophagy / recycling endosome membrane / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / early endosome membrane / protein-folding chaperone binding / early endosome / endosome membrane / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / protein-containing complex / ATP binding / membrane / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å | |||||||||
データ登録者 | Liu, F. / Zhang, Z. / Chen, J. / Levit, A. / Shoichet, B. | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Science / 年: 2019 タイトル: Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. 著者: Fangyu Liu / Zhe Zhang / Anat Levit / Jesper Levring / Kouki K Touhara / Brian K Shoichet / Jue Chen / 要旨: Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve ...Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve folding of CFTR and potentiators that recover the function of CFTR. Here, we report two cryo-electron microscopy structures of human CFTR in complex with potentiators: one with the U.S. Food and Drug Administration (FDA)-approved drug ivacaftor at 3.3-angstrom resolution and the other with an investigational drug, GLPG1837, at 3.2-angstrom resolution. These two drugs, although chemically dissimilar, bind to the same site within the transmembrane region. Mutagenesis suggests that in both cases, hydrogen bonds provided by the protein are important for drug recognition. The molecular details of how ivacaftor and GLPG1837 interact with CFTR may facilitate structure-based optimization of therapeutic compounds. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 6o2p.cif.gz | 267.4 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb6o2p.ent.gz | 203.7 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 6o2p.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 6o2p_validation.pdf.gz | 1.2 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 6o2p_full_validation.pdf.gz | 1.2 MB | 表示 | |
XML形式データ | 6o2p_validation.xml.gz | 36.6 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 6o2p_validation.cif.gz | 55.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/o2/6o2p ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/o2/6o2p | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-タンパク質 / タンパク質・ペプチド , 2種, 2分子 AB
#1: タンパク質 | 分子量: 169352.594 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CFTR, ABCC7 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P13569, EC: 3.6.3.49 |
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#2: タンパク質・ペプチド | 分子量: 1464.797 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
-非ポリマー , 5種, 12分子
#3: 化合物 | #4: 化合物 | #5: 化合物 | ChemComp-POV / ( #6: 化合物 | ChemComp-AJP / | #7: 化合物 | ChemComp-VX7 / | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.168 MDa / 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK293S GnTI- / プラスミド: BacMam |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 濃度: 5.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
試料支持 | 詳細: unspecified |
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK I / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 298 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD |
撮影 | 電子線照射量: 1.48 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: NONE | |||||||||||||||||||||||||||
粒子像の選択 | 選択した粒子像数: 510483 | |||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | |||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 490750 / 対称性のタイプ: POINT | |||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | B value: 150 / プロトコル: AB INITIO MODEL / 空間: RECIPROCAL | |||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 6MSM Accession code: 6MSM / Source name: PDB / タイプ: experimental model |