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- EMDB-0611: Complex of ivacaftor with cystic fibrosis transmembrane conductan... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-0611
タイトルComplex of ivacaftor with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
マップデータfactor -50
試料
  • 複合体: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
    • タンパク質・ペプチド: Unknown Peptide
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: Digitonin
  • リガンド: N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
キーワードABC transporter / anion channel / cystic fibrosis / membrane protein / ivacaftor / HYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis / chloride channel inhibitor activity / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / cholesterol transport / bicarbonate transport / bicarbonate transmembrane transporter activity / membrane hyperpolarization / vesicle docking involved in exocytosis / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / sperm capacitation / cholesterol biosynthetic process / chloride channel activity / RHOQ GTPase cycle / positive regulation of exocytosis / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / chloride channel complex / ABC-type transporter activity / cellular response to cAMP / 14-3-3 protein binding / cellular response to forskolin / chloride transmembrane transport / response to endoplasmic reticulum stress / PDZ domain binding / isomerase activity / establishment of localization in cell / Defective CFTR causes cystic fibrosis / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Late endosomal microautophagy / recycling endosome / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / recycling endosome membrane / Chaperone Mediated Autophagy / Aggrephagy / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / protein-folding chaperone binding / early endosome membrane / early endosome / endosome membrane / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / cell surface / protein-containing complex / ATP hydrolysis activity / ATP binding / nucleus / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site ...: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Liu F / Zhang Z
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Science / 年: 2019
タイトル: Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation.
著者: Fangyu Liu / Zhe Zhang / Anat Levit / Jesper Levring / Kouki K Touhara / Brian K Shoichet / Jue Chen /
要旨: Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve ...Cystic fibrosis is a fatal disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Two main categories of drugs are being developed: correctors that improve folding of CFTR and potentiators that recover the function of CFTR. Here, we report two cryo-electron microscopy structures of human CFTR in complex with potentiators: one with the U.S. Food and Drug Administration (FDA)-approved drug ivacaftor at 3.3-angstrom resolution and the other with an investigational drug, GLPG1837, at 3.2-angstrom resolution. These two drugs, although chemically dissimilar, bind to the same site within the transmembrane region. Mutagenesis suggests that in both cases, hydrogen bonds provided by the protein are important for drug recognition. The molecular details of how ivacaftor and GLPG1837 interact with CFTR may facilitate structure-based optimization of therapeutic compounds.
履歴
ヘッダ(付随情報) 公開2018年11月21日-
マップ公開2018年11月21日-
登録2019年2月24日-
更新2024年5月15日-
現状2024年5月15日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 2.08
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（高さに従い着色）
  • 表面レベル: 2.08
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6o2p
  • 表面レベル: 2.08
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_0611.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_0611.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈factor -50
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 313.728 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 313.728 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 313.728 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.817 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 2.08 / ムービー #1: 2.08
最小 - 最大-3.9149656 - 7.7978597
平均 (標準偏差)0.007939678 (±0.18526119)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 313.728 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.8170.8170.817
M x/y/z384384384
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z313.728313.728313.728
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ304304304
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS384384384
D min/max/mean-3.9157.7980.008

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductanc...

全体名称: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
要素
  • 複合体: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
    • タンパク質・ペプチド: Unknown Peptide
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: Digitonin
  • リガンド: N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide

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超分子 #1: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductanc...

超分子名称: Complex of ivacaftor and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 168 KDa

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分子 #1: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

分子名称: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ec: 3.6.3.49
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 169.352594 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS ...文字列:
MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS SRVLDKISIG QLVSLLSNNL NKFDEGLALA HFVWIAPLQV ALLMGLIWEL LQASAFCGLG FLIVLALFQA GL GRMMMKY RDQRAGKISE RLVITSEMIE NIQSVKAYCW EEAMEKMIEN LRQTELKLTR KAAYVRYFNS SAFFFSGFFV VFL SVLPYA LIKGIILRKI FTTISFCIVL RMAVTRQFPW AVQTWYDSLG AINKIQDFLQ KQEYKTLEYN LTTTEVVMEN VTAF WEEGF GELFEKAKQN NNNRKTSNGD DSLFFSNFSL LGTPVLKDIN FKIERGQLLA VAGSTGAGKT SLLMVIMGEL EPSEG KIKH SGRISFCSQF SWIMPGTIKE NIIFGVSYDE YRYRSVIKAC QLEEDISKFA EKDNIVLGEG GITLSGGQRA RISLAR AVY KDADLYLLDS PFGYLDVLTE KEIFESCVCK LMANKTRILV TSKMEHLKKA DKILILHEGS SYFYGTFSEL QNLQPDF SS KLMGCDSFDQ FSAERRNSIL TETLHRFSLE GDAPVSWTET KKQSFKQTGE FGEKRKNSIL NPINSIRKFS IVQKTPLQ M NGIEEDSDEP LERRLSLVPD SEQGEAILPR ISVISTGPTL QARRRQSVLN LMTHSVNQGQ NIHRKTTAST RKVSLAPQA NLTELDIYSR RLSQETGLEI SEEINEEDLK ECFFDDMESI PAVTTWNTYL RYITVHKSLI FVLIWCLVIF LAEVAASLVV LWLLGNTPL QDKGNSTHSR NNSYAVIITS TSSYYVFYIY VGVADTLLAM GFFRGLPLVH TLITVSKILH HKMLHSVLQA P MSTLNTLK AGGILNRFSK DIAILDDLLP LTIFDFIQLL LIVIGAIAVV AVLQPYIFVA TVPVIVAFIM LRAYFLQTSQ QL KQLESEG RSPIFTHLVT SLKGLWTLRA FGRQPYFETL FHKALNLHTA NWFLYLSTLR WFQMRIEMIF VIFFIAVTFI SIL TTGEGE GRVGIILTLA MNIMSTLQWA VNSSIDVDSL MRSVSRVFKF IDMPTEGKPT KSTKPYKNGQ LSKVMIIENS HVKK DDIWP SGGQMTVKDL TAKYTEGGNA ILENISFSIS PGQRVGLLGR TGSGKSTLLS AFLRLLNTEG EIQIDGVSWD SITLQ QWRK AFGVIPQKVF IFSGTFRKNL DPYEQWSDQE IWKVADEVGL RSVIEQFPGK LDFVLVDGGC VLSHGHKQLM CLARSV LSK AKILLLDQPS AHLDPVTYQI IRRTLKQAFA DCTVILCEHR IEAMLECQQF LVIEENKVRQ YDSIQKLLNE RSLFRQA IS PSDRVKLFPH RNSSKCKSKP QIAALKEETE EEVQDTRLSN SLEVLFQ

UniProtKB: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

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分子 #2: Unknown Peptide

分子名称: Unknown Peptide / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 1.464797 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)

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分子 #3: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #4: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: ATP
分子量理論値: 507.181 Da
Chemical component information

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #5: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...

分子名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 6 / 式: POV
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

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分子 #6: Digitonin

分子名称: Digitonin / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: AJP
分子量理論値: 1.229312 KDa
Chemical component information

ChemComp-AJP:
Digitonin / ジギトニン / 可溶化剤*YM

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分子 #7: N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-...

分子名称: N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: VX7
分子量理論値: 392.491 Da
Chemical component information

ChemComp-VX7:
N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide / イバカフトル / 薬剤*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッド詳細: unspecified
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 298 K / 装置: FEI VITROBOT MARK I

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
平均電子線量: 1.48 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 510483
初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

9230

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: FREALIGN / 使用した粒子像数: 490750
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cisTEM

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6msm


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: RECIPROCAL / プロトコル: AB INITIO MODEL / 温度因子: 150
得られたモデル

PDB-6o2p:
Complex of ivacaftor with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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