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- EMDB-32299: Cryo-EM structure of the gastric proton pump complexed with revaprazan -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-32299
タイトルCryo-EM structure of the gastric proton pump complexed with revaprazan
マップデータ
試料
  • 複合体: gastric proton pump
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase subunit beta
  • リガンド: N-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-2-amine
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: water
キーワードCation pump / P-type ATPase / gastric / proton pump / membrane protein / P-CAB / HYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion binding / potassium ion import across plasma membrane ...H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion binding / potassium ion import across plasma membrane / ATPase activator activity / intracellular potassium ion homeostasis / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / cell adhesion / apical plasma membrane / magnesium ion binding / ATP hydrolysis activity / ATP binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / : / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / haloacid dehalogenase-like hydrolase ...Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / : / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / haloacid dehalogenase-like hydrolase / Cation-transporting P-type ATPase, C-terminal / Cation transporting ATPase, C-terminus / Cation transporter/ATPase, N-terminus / Cation-transporting P-type ATPase, N-terminal / Cation transporter/ATPase, N-terminus / P-type ATPase, cytoplasmic domain N / : / P-type ATPase actuator domain / P-type ATPase, haloacid dehalogenase domain / P-type ATPase, phosphorylation site / P-type ATPase, cytoplasmic domain N / E1-E2 ATPases phosphorylation site. / P-type ATPase, A domain superfamily / P-type ATPase / P-type ATPase, transmembrane domain superfamily / HAD superfamily / HAD-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Potassium-transporting ATPase subunit beta / Potassium-transporting ATPase alpha chain 1
類似検索 - 構成要素
生物種Sus scrofa (ブタ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.76 Å
データ登録者Abe K / Tanaka S
資金援助 日本, 1件
OrganizationGrant number国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)21H02426 日本
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2022
タイトル: Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump.
著者: Saki Tanaka / Mikio Morita / Tatsuya Yamagishi / Hridya Valia Madapally / Kenichi Hayashida / Himanshu Khandelia / Christoph Gerle / Hideki Shigematsu / Atsunori Oshima / Kazuhiro Abe /
要旨: As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid- ...As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid-related diseases in Asia. However, as these compounds have been developed based on phenotypic screening, their detailed binding poses are unknown. We show crystal and cryo-EM structures of the gastric proton pump in complex with four different P-CABs, tegoprazan, soraprazan, PF-03716556 and revaprazan, at resolutions reaching 2.8 Å. The structures describe molecular details of their interactions and are supported by functional analyses of mutations and molecular dynamics simulations. We reveal that revaprazan has a novel binding mode in which its tetrahydroisoquinoline moiety binds deep in the cation transport conduit. The mechanism of action of these P-CABs can now be evaluated at the molecular level, which will facilitate the rational development and improvement of currently available P-CABs to provide better treatment of acid-related gastrointestinal diseases.
履歴
登録2021年11月26日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年3月2日-
マップ公開2022年3月2日-
更新2024年10月16日-
現状2024年10月16日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.027
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（高さに従い着色）
  • 表面レベル: 0.027
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7w4a
  • 表面レベル: 0.027
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_32299.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_32299.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 76.8 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.75 Å/pix.
x 272 pix.
= 204.544 Å		0.75 Å/pix.
x 272 pix.
= 204.544 Å		0.75 Å/pix.
x 272 pix.
= 204.544 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.752 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0298 / ムービー #1: 0.027
最小 - 最大-0.1001916 - 0.16280524
平均 (標準偏差)0.0002790534 (±0.0042708316)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ272272272
Spacing272272272
セルA=B=C: 204.54399 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.7520.7520.752
M x/y/z272272272
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z204.544204.544204.544
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ535455
NX/NY/NZ134138134
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS272272272
D min/max/mean-0.1000.1630.000

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_32299_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_32299_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: #1

ファイルemd_32299_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : gastric proton pump

全体名称: gastric proton pump
要素
  • 複合体: gastric proton pump
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1
    • タンパク質・ペプチド: Potassium-transporting ATPase subunit beta
  • リガンド: N-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-2-amine
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: water

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超分子 #1: gastric proton pump

超分子名称: gastric proton pump / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 135 KDa

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分子 #1: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1

分子名称: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: H+/K+-exchanging ATPase
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 114.456734 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGKAENYELY QVELGPGPSG DMAAKMSKKK AGRGGGKRKE KLENMKKEME INDHQLSVAE LEQKYQTSAT KGLSASLAAE LLLRDGPNA LRPPRGTPEY VKFARQLAGG LQCLMWVAAA ICLIAFAIQA SEGDLTTDDN LYLALALIAV VVVTGCFGYY Q EFKSTNII ...文字列:
MGKAENYELY QVELGPGPSG DMAAKMSKKK AGRGGGKRKE KLENMKKEME INDHQLSVAE LEQKYQTSAT KGLSASLAAE LLLRDGPNA LRPPRGTPEY VKFARQLAGG LQCLMWVAAA ICLIAFAIQA SEGDLTTDDN LYLALALIAV VVVTGCFGYY Q EFKSTNII ASFKNLVPQQ ATVIRDGDKF QINADQLVVG DLVEMKGGDR VPADIRILQA QGCKVDNSSL TGESEPQTRS PE CTHESPL ETRNIAFFST MCLEGTAQGL VVNTGDRTII GRIASLASGV ENEKTPIAIE IEHFVDIIAG LAILFGATFF IVA MCIGYT FLRAMVFFMA IVVAYVPEGL LATVTVCLSL TAKRLASKNC VVKNLEAVET LGSTSVICS(BFD) KTGTLTQNRM TVSHLWFDN HIHSADTTED QSGQTFDQSS ETWRALCRVL TLCNRAAFKS GQDAVPVPKR IVIGDASETA LLKFSELTLG N AMGYRERF PKVCEIPFNS TNKFQLSIHT LEDPRDPRHV LVMKGAPERV LERCSSILIK GQELPLDEQW REAFQTAYLS LG GLGERVL GFCQLYLSEK DYPPGYAFDV EAMNFPTSGL CFAGLVSMID PPRATVPDAV LKCRTAGIRV IMVTGDHPIT AKA IAASVG IISEGSETVE DIAARLRVPV DQVNRKDARA CVINGMQLKD MDPSELVEAL RTHPEMVFAR TSPQQKLVIV ESCQ RLGAI VAVTGDGVND SPALKKADIG VAMGIAGSDA AKNAADMILL DDNFASIVTG VEQGRLIFDN LKKSIAYTLT KNIPE LTPY LIYITVSVPL PLGCITILFI ELCTDIFPSV SLAYEKAESD IMHLRPRNPK RDRLVNEPLA AYSYFQIGAI QSFAGF TDY FTAMAQEGWF PLLCVGLRPQ WENHHLQDLQ DSYGQEWTFG QRLYQQYTCY TVFFISIEMC QIADVLIRKT RRLSAFQ QG FFRNRILVIA IVFQVCIGCF LCYCPGMPNI FNFMPIRFQW WLVPMPFSLL IFVYDEIRKL GVRCCPGSWW DQELYY

UniProtKB: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1

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分子 #2: Potassium-transporting ATPase subunit beta

分子名称: Potassium-transporting ATPase subunit beta / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 33.113844 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAALQEKKSC SQRMEEFQRY CWNPDTGQML GRTLSRWVWI SLYYVAFYVV MSGIFALCIY VLMRTIDPYT PDYQDQLKSP GVTLRPDVY GEKGLDISYN VSDSTTWAGL AHTLHRFLAG YSPAAQEGSI NCTSEKYFFQ ESFLAPNHTK FSCKFTADML Q NCSGRPDP ...文字列:
MAALQEKKSC SQRMEEFQRY CWNPDTGQML GRTLSRWVWI SLYYVAFYVV MSGIFALCIY VLMRTIDPYT PDYQDQLKSP GVTLRPDVY GEKGLDISYN VSDSTTWAGL AHTLHRFLAG YSPAAQEGSI NCTSEKYFFQ ESFLAPNHTK FSCKFTADML Q NCSGRPDP TFGFAEGKPC FIIKMNRIVK FLPGNSTAPR VDCAFLDQPR DGPPLQVEYF PANGTYSLHY FPYYGKKAQP HY SNPLVAA KLLNVPRNRD VVIVCKILAE HVSFDNPHDP YEGKVEFKLK IQK

UniProtKB: Potassium-transporting ATPase subunit beta

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分子 #3: N-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-i...

分子名称: N-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-2-amine
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: 8CK
分子量理論値: 362.443 Da
Chemical component information

ChemComp-8CK:
N-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-2-amine

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分子 #4: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1
分子量理論値: 22.99 Da

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分子 #5: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #6: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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分子 #7: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: PCW
分子量理論値: 787.121 Da
Chemical component information

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / DOPC, リン脂質*YM

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分子 #8: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 12 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 6.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡JEOL CRYO ARM 300
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 48.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 44404
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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