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- PDB-7b49: Structural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a sm... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7b49
タイトルStructural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a small molecule: methylene quinuclidinone (MQ). Human p53DBD-R273H mutant bound to DNA and MQ: R273H-DNA-MQ
要素
  • Cellular tumor antigen p53P53遺伝子
  • DNA target
キーワードTRANSCRIPTION (転写 (生物学)) / P53 (P53遺伝子) / TUMOR SUPPRESSOR (がん抑制遺伝子) / DNA BINDING PROTEIN (DNA結合タンパク質) / PROTEIN DNA COMPLEX / MICHAEL ACCEPTOR / MICHAEL REACTION / PROTEIN-DRUG COMPLEX / PROTEIN-DNA-DRUG COMPLEX / LOOP-SHEET-HELIX MOTIF / DNA TARGET / ACTIVATOR / HOOGSTEEN BASE-PAIRING
機能・相同性
機能・相同性情報


Loss of function of TP53 in cancer due to loss of tetramerization ability / Regulation of TP53 Expression / signal transduction by p53 class mediator / negative regulation of G1 to G0 transition / negative regulation of glucose catabolic process to lactate via pyruvate / Transcriptional activation of cell cycle inhibitor p21 / regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / Activation of NOXA and translocation to mitochondria / negative regulation of pentose-phosphate shunt / ATP-dependent DNA/DNA annealing activity ...Loss of function of TP53 in cancer due to loss of tetramerization ability / Regulation of TP53 Expression / signal transduction by p53 class mediator / negative regulation of G1 to G0 transition / negative regulation of glucose catabolic process to lactate via pyruvate / Transcriptional activation of cell cycle inhibitor p21 / regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / Activation of NOXA and translocation to mitochondria / negative regulation of pentose-phosphate shunt / ATP-dependent DNA/DNA annealing activity / negative regulation of helicase activity / regulation of cell cycle G2/M phase transition / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to hypoxia / regulation of fibroblast apoptotic process / oxidative stress-induced premature senescence / oligodendrocyte apoptotic process / negative regulation of miRNA processing / positive regulation of thymocyte apoptotic process / glucose catabolic process to lactate via pyruvate / regulation of tissue remodeling / positive regulation of mitochondrial membrane permeability / negative regulation of mitophagy / positive regulation of programmed necrotic cell death / 転写 (生物学) / bone marrow development / circadian behavior / T cell proliferation involved in immune response / regulation of mitochondrial membrane permeability involved in apoptotic process / histone deacetylase regulator activity / RUNX3 regulates CDKN1A transcription / germ cell nucleus / regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / TP53 regulates transcription of additional cell cycle genes whose exact role in the p53 pathway remain uncertain / TP53 Regulates Transcription of Death Receptors and Ligands / Activation of PUMA and translocation to mitochondria / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator / negative regulation of neuroblast proliferation / negative regulation of glial cell proliferation / Formation of Senescence-Associated Heterochromatin Foci (SAHF) / Regulation of TP53 Activity through Association with Co-factors / positive regulation of execution phase of apoptosis / mitochondrial DNA repair / T cell lineage commitment / negative regulation of DNA replication / ER overload response / B cell lineage commitment / thymocyte apoptotic process / positive regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / TP53 regulates transcription of several additional cell death genes whose specific roles in p53-dependent apoptosis remain uncertain / TP53 Regulates Transcription of Caspase Activators and Caspases / entrainment of circadian clock by photoperiod / cardiac septum morphogenesis / PI5P Regulates TP53 Acetylation / Association of TriC/CCT with target proteins during biosynthesis / Zygotic genome activation (ZGA) / necroptotic process / rRNA transcription / positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in Cytochrome C Release / TFIID-class transcription factor complex binding / マイトファジー / negative regulation of telomere maintenance via telomerase / SUMOylation of transcription factors / intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / neuroblast proliferation / general transcription initiation factor binding / cellular response to actinomycin D / Transcriptional Regulation by VENTX / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / response to X-ray / ヘイフリック限界 / chromosome organization / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / gastrulation / cellular response to UV-C / response to inorganic substance / hematopoietic stem cell differentiation / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator / positive regulation of RNA polymerase II transcription preinitiation complex assembly / negative regulation of reactive oxygen species metabolic process / MDM2/MDM4 family protein binding / embryonic organ development / glial cell proliferation / Pyroptosis / cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / hematopoietic progenitor cell differentiation / cellular response to glucose starvation / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G1 Cell Cycle Arrest / somitogenesis / type II interferon-mediated signaling pathway / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest / positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of stem cell proliferation / core promoter sequence-specific DNA binding / negative regulation of fibroblast proliferation / cardiac muscle cell apoptotic process / response to salt stress / transcription initiation-coupled chromatin remodeling / mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling / Regulation of TP53 Activity through Acetylation
類似検索 - 分子機能
Cellular tumor antigen p53, transactivation domain 2 / Transactivation domain 2 / p53 transactivation domain / P53 transactivation motif / p53 family signature. / p53, tetramerisation domain / P53 tetramerisation motif / p53, DNA-binding domain / P53 DNA-binding domain / p53 tumour suppressor family ...Cellular tumor antigen p53, transactivation domain 2 / Transactivation domain 2 / p53 transactivation domain / P53 transactivation motif / p53 family signature. / p53, tetramerisation domain / P53 tetramerisation motif / p53, DNA-binding domain / P53 DNA-binding domain / p53 tumour suppressor family / p53-like tetramerisation domain superfamily / p53/RUNT-type transcription factor, DNA-binding domain superfamily / p53-like transcription factor, DNA-binding
類似検索 - ドメイン・相同性
酢酸塩 / ギ酸 / (2~{R})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one / (2~{S})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one / デオキシリボ核酸 / DNA (> 10) / P53遺伝子
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.42 Å
データ登録者Rozenberg, H. / Degtjarik, O. / Shakked, Z.
資金援助1件
組織認可番号国
Aprea Therapeutics AB
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a small molecule: methylene quinuclidinone (MQ).
著者: Degtjarik, O. / Golovenko, D. / Diskin-Posner, Y. / Abrahmsen, L. / Rozenberg, H. / Shakked, Z.
履歴
登録2020年12月2日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02021年12月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年12月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年1月31日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cellular tumor antigen p53
B: Cellular tumor antigen p53
C: DNA target
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)53,57339
ポリマ－51,4143
非ポリマー2,15936
水8,971498
1
A: Cellular tumor antigen p53
B: Cellular tumor antigen p53
C: DNA target
ヘテロ分子

A: Cellular tumor antigen p53
B: Cellular tumor antigen p53
C: DNA target
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)107,14678
ポリマ－102,8286
非ポリマー4,31772
水1086
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_556-x,y,-z+11
単位格子
Length a, b, c (Å)136.685, 50.056, 68.353
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 93.556, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121
Space group name HallC2y
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y,-z
#3: x+1/2,y+1/2,z
#4: -x+1/2,y+1/2,-z
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11C-242-

HOH

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要素

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タンパク質 / DNA鎖 , 2種, 3分子 ABC

#1: タンパク質 Cellular tumor antigen p53 / P53遺伝子 / Antigen NY-CO-13 / Phosphoprotein p53 / Tumor suppressor p53


分子量: 22486.535 Da / 分子数: 2 / 断片: p53 human DNA binding domain / 変異: R273H / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TP53, P53 / プラスミド: pET-27-b / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P04637
#2: DNA鎖 DNA target


分子量: 6441.135 Da / 分子数: 1 / 断片: p53 DNA target / 変異: ' / 由来タイプ: 合成 / 詳細: IDT: Integrated DNA Technology / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)

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非ポリマー , 7種, 534分子

#3: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#4: 化合物 ChemComp-QN8 / (2~{R})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one


分子量: 139.195 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H13NO / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-QNN / (2~{S})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one


分子量: 139.195 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H13NO / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 化合物...
ChemComp-FMT / FORMIC ACID / ギ酸 / ギ酸


分子量: 46.025 Da / 分子数: 24 / 由来タイプ: 合成 / 式: CH2O2
#7: 化合物 ChemComp-ACT / ACETATE ION / 酢酸イオン / 酢酸塩


分子量: 59.044 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H3O2
#8: 化合物
ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル / エチレングリコール


分子量: 62.068 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#9: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 498 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
非ポリマーの詳細Two enantiomers, QNN and QN8 are produced by addition reaction of the michael acceptor compound "2- ...Two enantiomers, QNN and QN8 are produced by addition reaction of the michael acceptor compound "2-methylenequinuclidin-3-one" with cysteine or lysine. As such, QNN and QN8 bind covalently to the thiol group of cysteine or amino group of lysine. The chiral definitions of QNN and QN8 bound to cysteines are reversed to that of the pseudo free ligands.

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.27 Å3/Da / 溶媒含有率: 45.81 %
結晶化温度: 292 K / 手法: 蒸発脱水法 / pH: 6.1
詳細: Protein/DNA ratio 1:1.4, 0.075M Sodium formate, 7.5% w/v PEG 3350

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID23-1 / 波長: 0.972 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年12月8日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.972 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.38→39 Å / Num. obs: 93002 / % possible obs: 98 % / 冗長度: 5.5 % / Rmerge(I) obs: 0.119 / Rpim(I) all: 0.055 / Rrim(I) all: 0.132 / Χ2: 0.997 / Net I/σ(I): 3.6 / Num. measured all: 510562
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) allΧ2% possible all
1.38-1.45.10.61846160.5870.2930.6860.93497.8
1.4-1.435.10.61246350.6070.2920.6810.92997.8
1.43-1.465.10.59845570.6890.2840.6650.92697.1
1.46-1.494.90.53945930.7710.2640.6030.93896.7
1.49-1.524.90.52145510.8050.2560.5830.94596.6
1.52-1.555.50.47646460.8820.2180.5250.94998.9
1.55-1.595.50.44846340.9070.2050.4940.94398.8
1.59-1.645.60.40446610.9240.1850.4460.96198.7
1.64-1.685.60.36546630.9460.1660.4020.98298.2
1.68-1.745.50.31346190.9650.1430.3450.99798
1.74-1.85.50.24946390.9780.1150.2751.03997.8
1.8-1.8750.22345180.9790.1080.2491.04495.9
1.87-1.965.80.19147230.9880.0850.2091.04999.2
1.96-2.065.90.16247020.9910.0720.1781.03999.3
2.06-2.195.90.13446910.9930.060.1471.03799
2.19-2.365.80.11846960.9940.0530.131.02398.4
2.36-2.65.40.10545900.9940.0480.1161.04496.7
2.6-2.975.80.08746900.9960.0390.0961.03898.1
2.97-3.7460.06547730.9970.0290.0721.02999.6
3.74-395.80.05848050.9970.0270.0641.03497.7

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHASER位相決定
PHENIX1.18.2-3874精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4IBS

4ibs


解像度: 1.42→34.11 Å / SU ML: 0.1895 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 34.7122
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2294 4265 5 %
Rwork0.1841 81032 -
obs0.1865 85297 97.83 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 21.79 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.42→34.11 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3010 410 138 498 4056
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00764066
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.04325640
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0801606
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0058660
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d21.121572
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.42-1.440.31471450.32052679X-RAY DIFFRACTION97.58
1.44-1.450.36311490.31572666X-RAY DIFFRACTION97.04
1.45-1.470.36171370.29912668X-RAY DIFFRACTION96.86
1.47-1.490.29631330.28432629X-RAY DIFFRACTION96
1.49-1.510.33391390.28722628X-RAY DIFFRACTION95.81
1.51-1.530.31561340.26232689X-RAY DIFFRACTION98.78
1.53-1.550.30761560.25212741X-RAY DIFFRACTION98.87
1.55-1.570.30851430.24892693X-RAY DIFFRACTION98.82
1.57-1.60.32391300.23842712X-RAY DIFFRACTION98.82
1.6-1.630.26721500.23332713X-RAY DIFFRACTION98.69
1.63-1.650.3171380.22582725X-RAY DIFFRACTION98.59
1.65-1.680.25881460.21352674X-RAY DIFFRACTION97.88
1.68-1.720.23411430.2142677X-RAY DIFFRACTION98.05
1.72-1.750.27071380.19622685X-RAY DIFFRACTION97.88
1.75-1.790.22231430.18482715X-RAY DIFFRACTION97.84
1.79-1.830.25051500.19452663X-RAY DIFFRACTION97.44
1.83-1.880.21571360.17982624X-RAY DIFFRACTION94.78
1.88-1.930.22461430.17682749X-RAY DIFFRACTION99.04
1.93-1.980.22361360.16142712X-RAY DIFFRACTION99.27
1.98-2.050.24161540.16222718X-RAY DIFFRACTION99.14
2.05-2.120.2341370.16352752X-RAY DIFFRACTION99.14
2.12-2.210.21161410.16532750X-RAY DIFFRACTION98.8
2.21-2.310.20351550.16492698X-RAY DIFFRACTION98.65
2.31-2.430.22431320.16842712X-RAY DIFFRACTION97.3
2.43-2.580.18891340.16922674X-RAY DIFFRACTION96.73
2.58-2.780.20061550.15972675X-RAY DIFFRACTION96.29
2.78-3.060.18651450.1592743X-RAY DIFFRACTION99.55
3.06-3.50.1811450.142781X-RAY DIFFRACTION99.29
3.5-4.410.16691400.12792790X-RAY DIFFRACTION98.79
4.41-34.110.22251380.16952697X-RAY DIFFRACTION93.53

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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