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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 6c0s | ||||||
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タイトル | Factor XIA in complex with the inhibitor methyl (4-{6-[(1S)-2-[(3R)-1-acetylpiperidin-3-yl]-1-({(2E)-3-[5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl}amino)ethyl]-3-chloropyridazin-4-yl}phenyl) carbamate | ||||||
要素 | Coagulation factor XI第XI因子 | ||||||
キーワード | HYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex / serine protease (セリンプロテアーゼ) / blood coagulation factor / protein inhibitor complex | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 第XI因子 / serine-type aminopeptidase activity / Defective F9 activation / positive regulation of fibrinolysis / plasminogen activation / Intrinsic Pathway of Fibrin Clot Formation / 凝固・線溶系 / heparin binding / serine-type endopeptidase activity / extracellular space ...第XI因子 / serine-type aminopeptidase activity / Defective F9 activation / positive regulation of fibrinolysis / plasminogen activation / Intrinsic Pathway of Fibrin Clot Formation / 凝固・線溶系 / heparin binding / serine-type endopeptidase activity / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / 生体膜 / identical protein binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||
手法 | X線回折 / 分子置換 / 解像度: 2.35 Å | ||||||
データ登録者 | Sheriff, S. | ||||||
引用 | ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2018 タイトル: Pyridazine and pyridazinone derivatives as potent and selective factor XIa inhibitors. 著者: Hu, Z. / Wang, C. / Han, W. / Rossi, K.A. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Sheriff, S. / Myers, J.E. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #1: ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2014 タイトル: Tetrahydroquinoline derivatives as potent and selective factor XIa inhibitors. 著者: Quan, M.L. / Wong, P.C. / Wang, C. / Woerner, F. / Smallheer, J.M. / Barbera, F.A. / Bozarth, J.M. / Brown, R.L. / Harpel, M.R. / Luettgen, J.M. / Morin, P.E. / Peterson, T. / Ramamurthy, V. ...著者: Quan, M.L. / Wong, P.C. / Wang, C. / Woerner, F. / Smallheer, J.M. / Barbera, F.A. / Bozarth, J.M. / Brown, R.L. / Harpel, M.R. / Luettgen, J.M. / Morin, P.E. / Peterson, T. / Ramamurthy, V. / Rendina, A.R. / Rossi, K.A. / Watson, C.A. / Wei, A. / Zhang, G. / Seiffert, D. / Wexler, R.R. #2: ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2014 タイトル: Phenylimidazoles as potent and selective inhibitors of coagulation factor XIa with in vivo antithrombotic activity. 著者: Hangeland, J.J. / Friends, T.J. / Rossi, K.A. / Smallheer, J.M. / Wang, C. / Sun, Z. / Corte, J.R. / Fang, T. / Wong, P.C. / Rendina, A.R. / Barbera, F.A. / Bozarth, J.M. / Luettgen, J.M. / ...著者: Hangeland, J.J. / Friends, T.J. / Rossi, K.A. / Smallheer, J.M. / Wang, C. / Sun, Z. / Corte, J.R. / Fang, T. / Wong, P.C. / Rendina, A.R. / Barbera, F.A. / Bozarth, J.M. / Luettgen, J.M. / Watson, C.A. / Zhang, G. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Morin, P.E. / Bisacchi, G.S. / Subramaniam, S. / Arunachalam, P. / Mathur, A. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #3: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2015 タイトル: Pyridine and pyridinone-based factor XIa inhibitors. 著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Hangeland, J.J. / Friends, T.J. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Bozarth, J.M. / Barbera, F.A. / Rossi, K.A. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Morin, P.E. / Seiffert, D. ...著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Hangeland, J.J. / Friends, T.J. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Bozarth, J.M. / Barbera, F.A. / Rossi, K.A. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Morin, P.E. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #4: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2015 タイトル: Structure-based design of inhibitors of coagulation factor XIa with novel P1 moieties. 著者: Pinto, D.J. / Smallheer, J.M. / Corte, J.R. / Austin, E.J. / Wang, C. / Fang, T. / Smith II, L.M. / Rossi, K.A. / Rendina, A.R. / Bozarth, J.M. / Zhang, G. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / ...著者: Pinto, D.J. / Smallheer, J.M. / Corte, J.R. / Austin, E.J. / Wang, C. / Fang, T. / Smith II, L.M. / Rossi, K.A. / Rendina, A.R. / Bozarth, J.M. / Zhang, G. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Sheriff, S. / Myers Jr., J.E. / Morin, P.E. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. / Quan, M.L. / Wexler, R.R. #5: ジャーナル: ACS Med Chem Lett / 年: 2015 タイトル: Discovery of a Potent Parenterally Administered Factor XIa Inhibitor with Hydroxyquinolin-2(1H)-one as the P2' Moiety. 著者: Hu, Z. / Wong, P.C. / Gilligan, P.J. / Han, W. / Pabbisetty, K.B. / Bozarth, J.M. / Crain, E.J. / Harper, T. / Luettgen, J.M. / Myers Jr., J.E. / Ramamurthy, V. / Rossi, K.A. / Sheriff, S. / ...著者: Hu, Z. / Wong, P.C. / Gilligan, P.J. / Han, W. / Pabbisetty, K.B. / Bozarth, J.M. / Crain, E.J. / Harper, T. / Luettgen, J.M. / Myers Jr., J.E. / Ramamurthy, V. / Rossi, K.A. / Sheriff, S. / Watson, C.A. / Wei, A. / Zheng, J.J. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #6: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2016 タイトル: Novel phenylalanine derived diamides as Factor XIa inhibitors. 著者: Smith II, L.M. / Orwat, M.J. / Hu, Z. / Han, W. / Wang, C. / Rossi, K.A. / Gilligan, P.J. / Pabbisetty, K.B. / Osuna, H. / Corte, J.R. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Wong, P.C. / ...著者: Smith II, L.M. / Orwat, M.J. / Hu, Z. / Han, W. / Wang, C. / Rossi, K.A. / Gilligan, P.J. / Pabbisetty, K.B. / Osuna, H. / Corte, J.R. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Wong, P.C. / Narayanan, R. / Harper, T.W. / Bozarth, J.M. / Crain, E.J. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Morin, P.E. / Xin, B. / Zheng, J. / Seiffert, D.A. / Quan, M.L. / Lam, P.Y.S. / Wexler, R.R. / Pinto, D.J.P. #7: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. / 年: 2016 タイトル: Orally bioavailable pyridine and pyrimidine-based Factor XIa inhibitors: Discovery of the methyl N-phenyl carbamate P2 prime group. 著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Pinto, D.J. / Orwat, M.J. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Rossi, K.A. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Narayanan, R. / Harper, T.W. / ...著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Pinto, D.J. / Orwat, M.J. / Rendina, A.R. / Luettgen, J.M. / Rossi, K.A. / Wei, A. / Ramamurthy, V. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Narayanan, R. / Harper, T.W. / Zheng, J.J. / Li, Y.X. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #8: ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2017 タイトル: Structure-Based Design of Macrocyclic Factor XIa Inhibitors: Discovery of the Macrocyclic Amide Linker. 著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Osuna, H. / Pinto, D.J. / Rossi, K.A. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Lou, Z. / Zheng, J.J. / Harper, T.W. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. ...著者: Corte, J.R. / Fang, T. / Osuna, H. / Pinto, D.J. / Rossi, K.A. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Lou, Z. / Zheng, J.J. / Harper, T.W. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. / Decicco, C.P. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #9: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2017 タイトル: Macrocyclic inhibitors of Factor XIa: Discovery of alkyl-substituted macrocyclic amide linkers with improved potency. 著者: Corte, J.R. / Yang, W. / Fang, T. / Wang, Y. / Osuna, H. / Lai, A. / Ewing, W.R. / Rossi, K.A. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Lou, Z. / Zheng, J.J. / Harper, T.W. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. ...著者: Corte, J.R. / Yang, W. / Fang, T. / Wang, Y. / Osuna, H. / Lai, A. / Ewing, W.R. / Rossi, K.A. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Lou, Z. / Zheng, J.J. / Harper, T.W. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. / Quan, M.L. / Wexler, R.R. / Lam, P.Y.S. #10: ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2017 タイトル: Macrocyclic factor XIa inhibitors. 著者: Wang, C. / Corte, J.R. / Rossi, K.A. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Sheriff, S. / Myers Jr., J.E. / Luettgen, J.M. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Quan, M.L. #11: ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2017 タイトル: Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212). 著者: Pinto, D.J.P. / Orwat, M.J. / Smith II, L.M. / Quan, M.L. / Lam, P.Y.S. / Rossi, K.A. / Apedo, A. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Zheng, J.J. / Xin, B. / Toussaint, N. / Stetsko, P. / Gudmundsson, ...著者: Pinto, D.J.P. / Orwat, M.J. / Smith II, L.M. / Quan, M.L. / Lam, P.Y.S. / Rossi, K.A. / Apedo, A. / Bozarth, J.M. / Wu, Y. / Zheng, J.J. / Xin, B. / Toussaint, N. / Stetsko, P. / Gudmundsson, O. / Maxwell, B. / Crain, E.J. / Wong, P.C. / Lou, Z. / Harper, T.W. / Chacko, S.A. / Myers Jr., J.E. / Sheriff, S. / Zhang, H. / Hou, X. / Mathur, A. / Seiffert, D.A. / Wexler, R.R. / Luettgen, J.M. / Ewing, W.R. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 6c0s.cif.gz | 72.6 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb6c0s.ent.gz | 52 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 6c0s.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/c0/6c0s ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/c0/6c0s | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 4ty7S S: 精密化の開始モデル |
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類似構造データ |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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単位格子 |
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Components on special symmetry positions |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 27600.342 Da / 分子数: 1 / 断片: Light Chain (UNP residues 388-625) / 変異: N113G,T115G / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: F11 / プラスミド: pET14b / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P03951, 第XI因子 | ||
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#2: 化合物 | ChemComp-EEJ / | ||
#3: 化合物 | ChemComp-SO4 / | ||
#4: 化合物 | ChemComp-EDO / #5: 水 | ChemComp-HOH / | |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1 |
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-試料調製
結晶 | マシュー密度: 3.59 Å3/Da / 溶媒含有率: 65.75 % |
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結晶化 | 温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 7 詳細: 100 mM sodium acetate, pH 4.6, 25% w/v MEPEG2000, 200 mM ammonium sulfate, then transferred to 100 mM Tris-HCl, pH 7.0, 25% w/v MEPEG2000, 200 mM ammonium sulfate |
-データ収集
回折 | 平均測定温度: 100 K |
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放射光源 | 由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-E SUPERBRIGHT / 波長: 1.54 Å |
検出器 | タイプ: RIGAKU SATURN 92 / 検出器: CCD / 日付: 2008年11月10日 / 詳細: MICROMAX CONFOCAL |
放射 | プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray |
放射波長 | 波長: 1.54 Å / 相対比: 1 |
反射 | 解像度: 2.35→50 Å / Num. obs: 16558 / % possible obs: 99.7 % / 冗長度: 10.7 % / Biso Wilson estimate: 45.69 Å2 / Rsym value: 0.094 / Net I/σ(I): 27.4 |
反射 シェル | 解像度: 2.35→2.43 Å / 冗長度: 10.8 % / Mean I/σ(I) obs: 5.6 / Rsym value: 0.535 / % possible all: 99.4 |
-解析
ソフトウェア |
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精密化 | 構造決定の手法: 分子置換 開始モデル: PDB entry 4TY7 解像度: 2.35→22.03 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.937 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.914 / SU R Cruickshank DPI: 0.237 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.252 / SU Rfree Blow DPI: 0.195 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.19
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原子変位パラメータ | Biso max: 121.71 Å2 / Biso mean: 37 Å2 / Biso min: 16.86 Å2
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Refine analyze | Luzzati coordinate error obs: 0.28 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化ステップ | サイクル: final / 解像度: 2.35→22.03 Å
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拘束条件 |
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LS精密化 シェル | 解像度: 2.35→2.51 Å / Total num. of bins used: 8
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