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- PDB-9gns: X-ray structure of Human holo aromatic L-amino acid decarboxylase... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9gns
タイトルX-ray structure of Human holo aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) complex with Carbidopa at physiological pH
要素Aromatic-L-amino-acid decarboxylase
キーワードBIOSYNTHETIC PROTEIN / dopa decarboxylase / DDC / aromatic L-amino acid decarboxylase / AADC / Carbidopa
機能・相同性
機能・相同性情報


aromatic-L-amino-acid decarboxylase / catecholamine biosynthetic process / carboxylic acid metabolic process / carboxy-lyase activity / amino acid metabolic process / pyridoxal phosphate binding
類似検索 - 分子機能
Aromatic-L-amino-acid decarboxylase / Pyridoxal-phosphate binding site / DDC / GAD / HDC / TyrDC pyridoxal-phosphate attachment site. / Pyridoxal phosphate-dependent decarboxylase / Pyridoxal-dependent decarboxylase conserved domain / Pyridoxal phosphate-dependent transferase, small domain / Pyridoxal phosphate-dependent transferase, major domain / Pyridoxal phosphate-dependent transferase
類似検索 - ドメイン・相同性
CARBIDOPA / PYRIDOXAL-5'-PHOSPHATE / Aromatic-L-amino-acid decarboxylase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / フーリエ合成 / 解像度: 1.93 Å
データ登録者Perduca, M. / Bisello, G. / Bertoldi, M.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: ACS Catal / 年: 2025
タイトル: α-Hydrazino Acids Inhibit Pyridoxal Phosphate-Dependent Decarboxylases via "Catalytically Correct" Ketoenamine Tautomers: A Special Motif for Chemical Biology and Drug Discovery?
著者: Jonathan M Baine / Yoan Duhoo / Tzanko Doukov / Ambroise Desfosses / Giovanni Bisello / Matthew L Beio / Olivia Bauer / Massimiliano Perduca / Maria Bacia-Verloop / Mariarita Bertoldi / ...著者: Jonathan M Baine / Yoan Duhoo / Tzanko Doukov / Ambroise Desfosses / Giovanni Bisello / Matthew L Beio / Olivia Bauer / Massimiliano Perduca / Maria Bacia-Verloop / Mariarita Bertoldi / Robert S Phillips / Irina Gutsche / David B Berkowitz /
要旨: We present evidence that supports a 'correct hydrazone tautomer/Dunathan alignment model' for how α-hydrazino analogues of α-amino acids inhibit PLP enzymes. Described is the asymmetric synthesis ...We present evidence that supports a 'correct hydrazone tautomer/Dunathan alignment model' for how α-hydrazino analogues of α-amino acids inhibit PLP enzymes. Described is the asymmetric synthesis of l- and d-α-hydrazino acid l-lysine analogues and their inhibition of lysine decarboxylase (LdcI) via kinetic analysis, stopped-flow spectrophotometry, and cryo-EM. We describe a similar investigation of the important anti-Parkinsonism drug, carbidopa, with its human DOPA decarboxylase (hDdc) target. Evidence is consistent with these three hydrazino analogues forming the catalytically relevant ketoenamine PLP-hydrazone tautomer in their target active sites, with the α-carboxylate groups, though insulated, aligning with the PLP-π-system in a Dunathan-model-like orientation. High-resolution cryo-EM structures of the LdcI holoenzyme (pdb 9E0M-2.1Å) and LdcI-bound l- and d-hydrazones (pdb 9E0O-2.0 Å; pdb 9E0Q-2.3Å) and the first X-ray crystal structure of hDdc-bound carbidopa (pdb 9GNS-1.93Å) support this 'correct tautomer' model. These insights are expected to guide future PLP enzyme inhibitor development.
履歴
登録2024年9月4日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年5月14日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年6月4日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Aromatic-L-amino-acid decarboxylase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)54,6314
ポリマ－53,9631
非ポリマー6683
水3,837213
1
A: Aromatic-L-amino-acid decarboxylase
ヘテロ分子

A: Aromatic-L-amino-acid decarboxylase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)109,2628
ポリマ－107,9262
非ポリマー1,3356
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation10_554-y,-x,-z-1/61
Buried area13400 Å2
ΔGint-67 kcal/mol
Surface area30080 Å2
単位格子
Length a, b, c (Å)106.921, 106.921, 219.752
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number178
Space group name H-MP6122
Space group name HallP612(x,y,z+5/12)
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x-y,x,z+1/6
#3: y,-x+y,z+5/6
#4: -y,x-y,z+1/3
#5: -x+y,-x,z+2/3
#6: x-y,-y,-z
#7: -x,-x+y,-z+2/3
#8: -x,-y,z+1/2
#9: y,x,-z+1/3
#10: -y,-x,-z+5/6
#11: -x+y,y,-z+1/2
#12: x,x-y,-z+1/6
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-744-

HOH

21A-772-

HOH

31A-810-

HOH

-
要素

#1: タンパク質 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase / DOPA decarboxylase


分子量: 53963.195 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDC, hCG_1811384, tcag7.584 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q53Y41, aromatic-L-amino-acid decarboxylase
#2: 化合物 ChemComp-PLP / PYRIDOXAL-5'-PHOSPHATE / VITAMIN B6 Phosphate / ピリドキサ-ル5′-りん酸


分子量: 247.142 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H10NO6P / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-142 / CARBIDOPA / KINSON / 3-(3,4-DIHYDROXY-PHENYL)-2-HYDRAZINO-2-METHYL-PROPIONIC ACID / カルビド-パ


分子量: 226.229 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H14N2O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM
#4: 化合物 ChemComp-PG4 / TETRAETHYLENE GLYCOL / テトラエチレングリコ-ル


分子量: 194.226 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H18O5 / コメント: 沈殿剤*YM
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 213 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.36 Å3/Da / 溶媒含有率: 63.39 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 7.5 / 詳細: 0.1 M Hepes, 46% PEG 200

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID23-1 / 波長: 0.9198 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年2月25日 / 詳細: Toroidal mirror
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9198 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.93→92.6 Å / Num. obs: 56043 / % possible obs: 99.4 % / 冗長度: 4.4 % / Biso Wilson estimate: 34.53 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.047 / Net I/σ(I): 13.9
反射 シェル解像度: 1.93→1.98 Å / 冗長度: 4.3 % / Rmerge(I) obs: 0.509 / Mean I/σ(I) obs: 2.3 / Num. unique obs: 3731 / % possible all: 99.8

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.2_4158精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
FFT位相決定
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 1.93→45.3 Å / SU ML: 0.1778 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.33 / 位相誤差: 18.6689
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1924 2800 5 %
Rwork0.1743 53219 -
obs0.1752 56019 99.12 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 38.25 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.93→45.3 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3660 0 44 213 3917
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00473807
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.80895151
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0485556
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0075657
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d8.4689520
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.93-1.960.3081420.262601X-RAY DIFFRACTION99.67
1.96-20.27931190.23732642X-RAY DIFFRACTION99.53
2-2.040.23021250.20782599X-RAY DIFFRACTION97.7
2.04-2.080.22221560.18642603X-RAY DIFFRACTION99.82
2.08-2.120.19771470.17472615X-RAY DIFFRACTION99.82
2.12-2.170.19191300.17452660X-RAY DIFFRACTION99.79
2.17-2.230.19091230.17822661X-RAY DIFFRACTION99.78
2.23-2.290.21671490.1742605X-RAY DIFFRACTION99.64
2.29-2.360.2271470.18282644X-RAY DIFFRACTION99.75
2.36-2.430.21031480.1792655X-RAY DIFFRACTION99.93
2.43-2.520.20081370.17812634X-RAY DIFFRACTION99.57
2.52-2.620.20341370.1692652X-RAY DIFFRACTION99.54
2.62-2.740.20191410.17982664X-RAY DIFFRACTION99.12
2.74-2.880.18491440.18372638X-RAY DIFFRACTION98.83
2.88-3.060.20131280.19212654X-RAY DIFFRACTION98.44
3.06-3.30.19911340.19392672X-RAY DIFFRACTION99.08
3.3-3.630.20981320.18872714X-RAY DIFFRACTION99.13
3.63-4.160.16991380.15912713X-RAY DIFFRACTION98.62
4.16-5.230.17531690.14192714X-RAY DIFFRACTION98.33
5.24-45.30.1661540.16452879X-RAY DIFFRACTION96.81
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 35.4979751038 Å / Origin y: -33.271031357 Å / Origin z: -9.44971325259 Å
111213212223313233
T0.277855771606 Å2-0.0215868917338 Å20.00396314544649 Å2-0.236080024472 Å20.0162137805379 Å2--0.245164622617 Å2
L0.490781599317 °2-0.035799319861 °20.0329454391827 °2-0.513712366854 °2-0.0847217880413 °2--0.470156468352 °2
S-0.0135787892708 Å °-0.0279601515447 Å °-0.0711006436191 Å °0.0934690065928 Å °0.00599879789892 Å °-0.054840756023 Å °0.0702010388558 Å °-0.0165066382249 Å °0.00864248473443 Å °
精密化 TLSグループSelection details: all

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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