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万見
- PDB-7lxu: Structure of Plasmodium falciparum 20S proteasome with bound MPI-5 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7lxu
タイトルStructure of Plasmodium falciparum 20S proteasome with bound MPI-5
要素
  • (20S proteasome alpha- ...) x 7
  • (20S proteasome beta- ...) x 7
キーワードHYDROLASE / proteasome / plasmodium falciparum / malaria / drug / bortezomib
機能・相同性
機能・相同性情報


Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / MAPK6/MAPK4 signaling ...Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / MAPK6/MAPK4 signaling / ABC-family proteins mediated transport / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Neutrophil degranulation / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / hydrolase activity / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature ...Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / : / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-YHD / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-2, putative / Proteasome subunit alpha type-3, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-6, putative / Proteasome subunit alpha type ...Chem-YHD / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-2, putative / Proteasome subunit alpha type-3, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-6, putative / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-1, putative / Proteasome subunit beta
類似検索 - 構成要素
生物種Plasmodium falciparum (マラリア病原虫)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Metcalfe, R.D. / Morton, C.J. / Xie, S.C. / Liu, B. / Hanssen, E. / Leis, A.P. / Tilley, L. / Griffin, M.D.W.
資金援助 オーストラリア, 米国, 2件
組織認可番号国
Australian Research Council (ARC)FL150100106 オーストラリア
Global Health Innovative Technology FundRFP-HTLP-H2019-101 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2021
タイトル: Design of proteasome inhibitors with oral efficacy in vivo against and selectivity over the human proteasome.
著者: Stanley C Xie / Riley D Metcalfe / Hirotake Mizutani / Tanya Puhalovich / Eric Hanssen / Craig J Morton / Yawei Du / Con Dogovski / Shih-Chung Huang / Jeffrey Ciavarri / Paul Hales / Robert J ...著者: Stanley C Xie / Riley D Metcalfe / Hirotake Mizutani / Tanya Puhalovich / Eric Hanssen / Craig J Morton / Yawei Du / Con Dogovski / Shih-Chung Huang / Jeffrey Ciavarri / Paul Hales / Robert J Griffin / Lawrence H Cohen / Bei-Ching Chuang / Sergio Wittlin / Ioanna Deni / Tomas Yeo / Kurt E Ward / Daniel C Barry / Boyin Liu / David L Gillett / Benigno F Crespo-Fernandez / Sabine Ottilie / Nimisha Mittal / Alisje Churchyard / Daniel Ferguson / Anna Caroline C Aguiar / Rafael V C Guido / Jake Baum / Kirsten K Hanson / Elizabeth A Winzeler / Francisco-Javier Gamo / David A Fidock / Delphine Baud / Michael W Parker / Stephen Brand / Lawrence R Dick / Michael D W Griffin / Alexandra E Gould / Leann Tilley /
要旨: The proteasome is a potential antimalarial drug target. We have identified a series of amino-amide boronates that are potent and specific inhibitors of the 20S proteasome (20S) β5 active site and ...The proteasome is a potential antimalarial drug target. We have identified a series of amino-amide boronates that are potent and specific inhibitors of the 20S proteasome (20S) β5 active site and that exhibit fast-acting antimalarial activity. They selectively inhibit the growth of compared with a human cell line and exhibit high potency against field isolates of and They have a low propensity for development of resistance and possess liver stage and transmission-blocking activity. Exemplar compounds, MPI-5 and MPI-13, show potent activity against infections in a SCID mouse model with an oral dosing regimen that is well tolerated. We show that MPI-5 binds more strongly to 20S than to human constitutive 20S (20Sc). Comparison of the cryo-electron microscopy (EM) structures of 20S and 20Sc in complex with MPI-5 and 20S in complex with the clinically used anti-cancer agent, bortezomib, reveal differences in binding modes that help to explain the selectivity. Together, this work provides insights into the 20S proteasome in , underpinning the design of potent and selective antimalarial proteasome inhibitors.
履歴
登録2021年3月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年9月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年4月13日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-23575
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 20S proteasome alpha-1 subunit
B: 20S proteasome alpha-2 subunit
C: 20S proteasome alpha-3 subunit
D: 20S proteasome alpha-4 subunit
E: 20S proteasome alpha-5 subunit
F: 20S proteasome alpha-6 subunit
G: 20S proteasome alpha-7 subunit
H: 20S proteasome beta-1 subunit
I: 20S proteasome beta-2 subunit
J: 20S proteasome beta-3 subunit
K: 20S proteasome beta-4 subunit
L: 20S proteasome beta-5 subunit
M: 20S proteasome beta-6 subunit
N: 20S proteasome beta-7 subunit
O: 20S proteasome alpha-1 subunit
P: 20S proteasome alpha-2 subunit
Q: 20S proteasome alpha-3 subunit
R: 20S proteasome alpha-4 subunit
S: 20S proteasome alpha-5 subunit
T: 20S proteasome alpha-6 subunit
U: 20S proteasome alpha-7 subunit
V: 20S proteasome beta-1 subunit
W: 20S proteasome beta-2 subunit
X: 20S proteasome beta-3 subunit
Y: 20S proteasome beta-4 subunit
Z: 20S proteasome beta-5 subunit
a: 20S proteasome beta-6 subunit
b: 20S proteasome beta-7 subunit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)763,59530
ポリマ－762,89028
非ポリマー7042
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: native gel electrophoresis
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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20S proteasome alpha- ... , 7種, 14分子 AOBPCQDRESFTGU

#1: タンパク質 20S proteasome alpha-1 subunit


分子量: 29531.656 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IAR3, proteasome endopeptidase complex
#2: タンパク質 20S proteasome alpha-2 subunit


分子量: 26556.391 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: C6KST3, proteasome endopeptidase complex
#3: タンパク質 20S proteasome alpha-3 subunit


分子量: 27977.664 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IDG3, proteasome endopeptidase complex
#4: タンパク質 20S proteasome alpha-4 subunit


分子量: 27263.285 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IDG2, proteasome endopeptidase complex
#5: タンパク質 20S proteasome alpha-5 subunit


分子量: 28417.367 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IBI3, proteasome endopeptidase complex
#6: タンパク質 20S proteasome alpha-6 subunit


分子量: 28871.697 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IK90, proteasome endopeptidase complex
#7: タンパク質 20S proteasome alpha-7 subunit


分子量: 29324.295 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: O77396, proteasome endopeptidase complex

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20S proteasome beta- ... , 7種, 14分子 HVIWJXKYLZMaNb

#8: タンパク質 20S proteasome beta-1 subunit


分子量: 29143.936 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8I0U7, proteasome endopeptidase complex
#9: タンパク質 20S proteasome beta-2 subunit


分子量: 25104.885 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8I6T3, proteasome endopeptidase complex
#10: タンパク質 20S proteasome beta-3 subunit


分子量: 24533.131 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8I261, proteasome endopeptidase complex
#11: タンパク質 20S proteasome beta-4 subunit


分子量: 22889.105 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IKC9, proteasome endopeptidase complex
#12: タンパク質 20S proteasome beta-5 subunit


分子量: 23620.646 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q8IJT1, proteasome endopeptidase complex
#13: タンパク質 20S proteasome beta-6 subunit


分子量: 27301.203 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7
参照: UniProt: A0A5K1K7U1, proteasome endopeptidase complex
#14: タンパク質 20S proteasome beta-7 subunit


分子量: 30909.893 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) Plasmodium falciparum (isolate 3D7) (マラリア病原虫)
株: isolate 3D7 / 参照: UniProt: Q7K6A9, proteasome endopeptidase complex

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非ポリマー , 1種, 2分子

#15: 化合物 ChemComp-YHD / N-[(1R)-2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-boronoethyl]-1-methyl-L-prolinamide


分子量: 352.235 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H25BN2O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Plasmodium falciparum 20S proteasome complexed with ML052
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#11, #13-#14 / 由来: NATURAL
分子量値: 0.7 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Plasmodium falciparum (マラリア病原虫)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK III / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 295 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TALOS ARCTICA
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / C2レンズ絞り径: 50 µm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / 検出モード: SUPER-RESOLUTION
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.18.2_3874: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
4RELION3CTF補正wraper for motioncorr2, particle polishing
5MotionCorr22CTF補正motion correction
6cryoSPARC2.15CTF補正particle picking, 2D classes, 3D classes, refinements
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 38738 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00651714
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6469842
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.2316972
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0467818
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0058908

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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