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- PDB-7al9: human GTP cyclohydrolase I feedback regulatory protein (GFRP) in ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7al9
タイトルhuman GTP cyclohydrolase I feedback regulatory protein (GFRP) in complex with phenylalanine
要素GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
キーワードPROTEIN BINDING / GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein / regulatory protein / L-phenylalanine binding (Phe) synthesis allosteric regulation
機能・相同性
機能・相同性情報


GTP cyclohydrolase binding / GTP cyclohydrolase I regulator activity / negative regulation of small molecule metabolic process / negative regulation of biosynthetic process / regulation of nitric oxide biosynthetic process / enzyme inhibitor activity / Tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, recycling, salvage and regulation / melanosome / nuclear membrane / dendrite ...GTP cyclohydrolase binding / GTP cyclohydrolase I regulator activity / negative regulation of small molecule metabolic process / negative regulation of biosynthetic process / regulation of nitric oxide biosynthetic process / enzyme inhibitor activity / Tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, recycling, salvage and regulation / melanosome / nuclear membrane / dendrite / nucleoplasm / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
GTP cyclohydrolase I, feedback regulatory protein / GFRP superfamily / GTP cyclohydrolase I feedback regulatory protein (GFRP)
類似検索 - ドメイン・相同性
: / PHENYLALANINE / GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.745 Å
データ登録者Ebenhoch, R. / Nar, H.
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2020
タイトル: A hybrid approach reveals the allosteric regulation of GTP cyclohydrolase I.
著者: Rebecca Ebenhoch / Simone Prinz / Susann Kaltwasser / Deryck J Mills / Robert Meinecke / Martin Rübbelke / Dirk Reinert / Margit Bauer / Lisa Weixler / Markus Zeeb / Janet Vonck / Herbert Nar /
要旨: Guanosine triphosphate (GTP) cyclohydrolase I (GCH1) catalyzes the conversion of GTP to dihydroneopterin triphosphate (H2NTP), the initiating step in the biosynthesis of tetrahydrobiopterin (BH4). ...Guanosine triphosphate (GTP) cyclohydrolase I (GCH1) catalyzes the conversion of GTP to dihydroneopterin triphosphate (H2NTP), the initiating step in the biosynthesis of tetrahydrobiopterin (BH4). Besides other roles, BH4 functions as cofactor in neurotransmitter biosynthesis. The BH4 biosynthetic pathway and GCH1 have been identified as promising targets to treat pain disorders in patients. The function of mammalian GCH1s is regulated by a metabolic sensing mechanism involving a regulator protein, GCH1 feedback regulatory protein (GFRP). GFRP binds to GCH1 to form inhibited or activated complexes dependent on availability of cofactor ligands, BH4 and phenylalanine, respectively. We determined high-resolution structures of human GCH1-GFRP complexes by cryoelectron microscopy (cryo-EM). Cryo-EM revealed structural flexibility of specific and relevant surface lining loops, which previously was not detected by X-ray crystallography due to crystal packing effects. Further, we studied allosteric regulation of isolated GCH1 by X-ray crystallography. Using the combined structural information, we are able to obtain a comprehensive picture of the mechanism of allosteric regulation. Local rearrangements in the allosteric pocket upon BH4 binding result in drastic changes in the quaternary structure of the enzyme, leading to a more compact, tense form of the inhibited protein, and translocate to the active site, leading to an open, more flexible structure of its surroundings. Inhibition of the enzymatic activity is not a result of hindrance of substrate binding, but rather a consequence of accelerated substrate binding kinetics as shown by saturation transfer difference NMR (STD-NMR) and site-directed mutagenesis. We propose a dissociation rate controlled mechanism of allosteric, noncompetitive inhibition.
履歴
登録2020年10月6日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02021年10月13日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年4月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年2月7日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
B: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
C: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
D: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
E: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
F: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
G: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
H: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
I: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
J: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)101,96830
ポリマ－99,92510
非ポリマー2,04320
水6,287349
1
A: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
C: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
F: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
H: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
J: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)50,98415
ポリマ－49,9625
非ポリマー1,02110
水905
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area11230 Å2
ΔGint-68 kcal/mol
Surface area18760 Å2
手法PISA
2
B: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
D: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
E: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
G: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
I: GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)50,98415
ポリマ－49,9625
非ポリマー1,02110
水905
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area11390 Å2
ΔGint-65 kcal/mol
Surface area18770 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)66.939, 98.123, 67.455
Angle α, β, γ (deg.)90, 102.53, 90
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

-
要素

#1: タンパク質
GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein / GFRP / GTP cyclohydrolase I feedback regulatory protein / p35


分子量: 9992.483 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GCHFR, GFRP / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P30047
#2: 化合物
ChemComp-K / POTASSIUM ION / カリウムカチオン


分子量: 39.098 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 合成 / 式: K / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物
ChemComp-PHE / PHENYLALANINE / フェニルアラニン


タイプ: L-peptide linking / 分子量: 165.189 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 天然 / 式: C9H11NO2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 349 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.2 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.2 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 5 / 詳細: 0.1 M NaCit pH 5.0; 20% w/v PEG 8000 (Proplex E11)

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06DA / 波長: 1.00004 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 2M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年5月17日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.00004 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.745→54.68 Å / Num. obs: 56173 / % possible obs: 82.7 % / 冗長度: 3.4 % / CC1/2: 0.999 / Net I/σ(I): 9.1
反射 シェル解像度: 1.745→1.98 Å / 冗長度: 3.3 % / Num. unique obs: 16863 / CC1/2: 0.344 / % possible all: 76.3

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.7精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 7ACC

7acc


解像度: 1.745→54.68 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.94 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.935 / SU R Cruickshank DPI: 0.269 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU R Blow DPI: 0.263 / SU Rfree Blow DPI: 0.191 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.193
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2346 2298 -RANDOM
Rwork0.2029 ---
obs0.2045 47515 55 %-
原子変位パラメータBiso mean: 32.97 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-2.9027 Å20 Å25.5349 Å2
2---2.0644 Å20 Å2
3----0.8383 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.29 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.745→54.68 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6700 0 130 349 7179
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0087070HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.99570HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d2480SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes1170HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it6960HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion840SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact5729SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.52
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion16.13
LS精密化 シェル解像度: 1.75→1.87 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2787 44 -
Rwork0.2404 --
obs0.242 951 5.75 %
精密化 TLS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.28850.69530.10811.5401-0.96331.6077-0.0156-0.07270.0698-0.0727-0.028-0.01310.0698-0.01310.04360.0343-0.00770.0794-0.08550.02940.0156-18.3698-2.234419.2536
22.7856-0.1514-0.72461.53650.90722.1994-0.17890.10350.13040.10350.0350.13470.13040.13470.14390.03230.02410.0946-0.09460.01020.043411.0682-2.514414.7364
31.8391.3183-0.91670.7605-0.12364.62770.17770.02850.03780.0285-0.14880.06250.03780.0625-0.02890.0376-0.03860.08050.02120.0556-0.1082-14.81739.602735.6762
41.255-0.508-1.211.09550.06073.5935-0.0576-0.01940.2118-0.01940.0342-0.15540.2118-0.15540.02330.058-0.02440.0813-0.0249-0.0367-0.0617.54128.2112-2.3986
52.64460.54360.46321.72860.74972.40360.2088-0.07-0.0683-0.07-0.03880.1249-0.06830.1249-0.1699-0.0115-0.05670.1276-0.1038-0.07410.049313.032829.915922.7127
63.1822-0.60970.1461.3615-0.07282.29920.25980.0809-0.11150.0809-0.0862-0.0896-0.1115-0.0896-0.1736-0.04010.05110.128-0.11130.0940.1054-20.129429.72269.1719
72.41621.2499-1.34342.7376-0.1472.07170.0904-0.1055-0.063-0.10550.08710.0423-0.0630.0423-0.17750.0258-0.01130.0732-0.04970.0727-0.02178.89528.38282.1702
82.0234-0.5333-0.92312.2895-0.49793.36450.16750.2252-0.34830.2252-0.0026-0.1672-0.3483-0.1672-0.16490.04840.01550.1158-0.0204-0.0818-0.0443-15.842529.456929.5919
93.8297-0.06760.81963.2404-0.67641.31570.07440.1823-0.00330.1823-0.05370.0214-0.00330.0214-0.02070.017-0.0140.03230.01450.0167-0.041214.53310.904730.1047
103.8688-0.06480.08312.4157-0.44891.602-0.0094-0.17080.0877-0.1708-0.0087-0.05950.0877-0.05950.01810.00790.00020.0341-0.0073-0.0357-0.0211-21.70210.17382.97
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A1 - 83
2X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A102
3X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A103 - 145
4X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A2101
5X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B1 - 83
6X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B102
7X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B103 - 138
8X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B2101
9X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C1 - 83
10X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C102
11X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C103 - 145
12X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C2101
13X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }D1 - 83
14X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }D102
15X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }D103 - 137
16X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }D2101
17X-RAY DIFFRACTION5{ E|* }E1 - 83
18X-RAY DIFFRACTION5{ E|* }E102
19X-RAY DIFFRACTION5{ E|* }E103 - 145
20X-RAY DIFFRACTION5{ E|* }E2101
21X-RAY DIFFRACTION6{ F|* }F1 - 83
22X-RAY DIFFRACTION6{ F|* }F102
23X-RAY DIFFRACTION6{ F|* }F103 - 140
24X-RAY DIFFRACTION6{ F|* }F2101
25X-RAY DIFFRACTION7{ G|* }G1 - 83
26X-RAY DIFFRACTION7{ G|* }G102
27X-RAY DIFFRACTION7{ G|* }G103 - 141
28X-RAY DIFFRACTION7{ G|* }G2101
29X-RAY DIFFRACTION8{ H|* }H1 - 83
30X-RAY DIFFRACTION8{ H|* }H102
31X-RAY DIFFRACTION8{ H|* }H103 - 137
32X-RAY DIFFRACTION8{ H|* }H2101
33X-RAY DIFFRACTION9{ I|* }I1 - 83
34X-RAY DIFFRACTION9{ I|* }I102
35X-RAY DIFFRACTION9{ I|* }I103 - 135
36X-RAY DIFFRACTION9{ I|* }I2101
37X-RAY DIFFRACTION10{ J|* }J1 - 83
38X-RAY DIFFRACTION10{ J|* }J102
39X-RAY DIFFRACTION10{ J|* }J103 - 139
40X-RAY DIFFRACTION10{ J|* }J2101

+
万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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