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- PDB-6znc: Structural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a sm... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6znc
タイトルStructural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a small molecule: methylene quinuclidinone (MQ). Human wild-type p53DBD bound to DNA and MQ: wt-DNA-MQ (I)
要素
  • Cellular tumor antigen p53
  • DNA target
キーワードTRANSCRIPTION / P53 / TUMOR SUPPRESSOR / DNA BINDING PROTEIN / PROTEIN DNA COMPLEX / MICHAEL ACCEPTOR / MICHAEL REACTION / PROTEIN-DRUG COMPLEX / PROTEIN-DNA-DRUG COMPLEX / loop-sheet-helix motif / DNA TARGET / ACTIVATOR / HOOGSTEEN BASE-PAIRING
機能・相同性
機能・相同性情報


Loss of function of TP53 in cancer due to loss of tetramerization ability / Regulation of TP53 Expression / signal transduction by p53 class mediator / negative regulation of G1 to G0 transition / negative regulation of glucose catabolic process to lactate via pyruvate / Transcriptional activation of cell cycle inhibitor p21 / regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / Activation of NOXA and translocation to mitochondria / negative regulation of pentose-phosphate shunt / ATP-dependent DNA/DNA annealing activity ...Loss of function of TP53 in cancer due to loss of tetramerization ability / Regulation of TP53 Expression / signal transduction by p53 class mediator / negative regulation of G1 to G0 transition / negative regulation of glucose catabolic process to lactate via pyruvate / Transcriptional activation of cell cycle inhibitor p21 / regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / Activation of NOXA and translocation to mitochondria / negative regulation of pentose-phosphate shunt / ATP-dependent DNA/DNA annealing activity / negative regulation of helicase activity / regulation of cell cycle G2/M phase transition / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to hypoxia / regulation of fibroblast apoptotic process / oxidative stress-induced premature senescence / oligodendrocyte apoptotic process / negative regulation of miRNA processing / positive regulation of thymocyte apoptotic process / glucose catabolic process to lactate via pyruvate / regulation of tissue remodeling / positive regulation of mitochondrial membrane permeability / negative regulation of mitophagy / positive regulation of programmed necrotic cell death / mRNA transcription / bone marrow development / circadian behavior / histone deacetylase regulator activity / germ cell nucleus / regulation of mitochondrial membrane permeability involved in apoptotic process / RUNX3 regulates CDKN1A transcription / regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / TP53 regulates transcription of additional cell cycle genes whose exact role in the p53 pathway remain uncertain / TP53 Regulates Transcription of Death Receptors and Ligands / Activation of PUMA and translocation to mitochondria / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator / negative regulation of glial cell proliferation / negative regulation of neuroblast proliferation / Regulation of TP53 Activity through Association with Co-factors / Formation of Senescence-Associated Heterochromatin Foci (SAHF) / mitochondrial DNA repair / T cell lineage commitment / ER overload response / negative regulation of DNA replication / B cell lineage commitment / positive regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / thymocyte apoptotic process / TP53 regulates transcription of several additional cell death genes whose specific roles in p53-dependent apoptosis remain uncertain / TP53 Regulates Transcription of Caspase Activators and Caspases / cardiac septum morphogenesis / positive regulation of execution phase of apoptosis / entrainment of circadian clock by photoperiod / PI5P Regulates TP53 Acetylation / Association of TriC/CCT with target proteins during biosynthesis / Zygotic genome activation (ZGA) / necroptotic process / positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in Cytochrome C Release / rRNA transcription / TFIID-class transcription factor complex binding / negative regulation of telomere maintenance via telomerase / SUMOylation of transcription factors / intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / general transcription initiation factor binding / mitophagy / Transcriptional Regulation by VENTX / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / response to X-ray / replicative senescence / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / cellular response to UV-C / neuroblast proliferation / : / negative regulation of reactive oxygen species metabolic process / hematopoietic stem cell differentiation / chromosome organization / positive regulation of RNA polymerase II transcription preinitiation complex assembly / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator / T cell proliferation involved in immune response / glial cell proliferation / Pyroptosis / cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / embryonic organ development / hematopoietic progenitor cell differentiation / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G1 Cell Cycle Arrest / cellular response to actinomycin D / somitogenesis / type II interferon-mediated signaling pathway / cellular response to glucose starvation / core promoter sequence-specific DNA binding / negative regulation of stem cell proliferation / negative regulation of fibroblast proliferation / positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / gastrulation / MDM2/MDM4 family protein binding / cardiac muscle cell apoptotic process / mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling / 14-3-3 protein binding / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / response to salt stress
類似検索 - 分子機能
Cellular tumor antigen p53, transactivation domain 2 / Transactivation domain 2 / p53 transactivation domain / P53 transactivation motif / p53 family signature. / p53, tetramerisation domain / P53 tetramerisation motif / p53, DNA-binding domain / P53 DNA-binding domain / p53 tumour suppressor family ...Cellular tumor antigen p53, transactivation domain 2 / Transactivation domain 2 / p53 transactivation domain / P53 transactivation motif / p53 family signature. / p53, tetramerisation domain / P53 tetramerisation motif / p53, DNA-binding domain / P53 DNA-binding domain / p53 tumour suppressor family / p53-like tetramerisation domain superfamily / p53/RUNT-type transcription factor, DNA-binding domain superfamily / p53-like transcription factor, DNA-binding
類似検索 - ドメイン・相同性
(2~{R})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one / (2~{S})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one / DNA / DNA (> 10) / Cellular tumor antigen p53
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.64 Å
データ登録者Rozenberg, H. / Degtjarik, O. / Diskin-Posner, Y. / Shakked, Z.
資金援助1件
組織認可番号国
Aprea Therapeutics AB
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structural basis of reactivation of oncogenic p53 mutants by a small molecule: methylene quinuclidinone (MQ).
著者: Degtjarik, O. / Golovenko, D. / Diskin-Posner, Y. / Abrahmsen, L. / Rozenberg, H. / Shakked, Z.
履歴
登録2020年7月6日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02021年12月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年12月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年1月31日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cellular tumor antigen p53
B: DNA target
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)26,7927
ポリマ－26,1702
非ポリマー6225
水3,189177
1
A: Cellular tumor antigen p53
B: DNA target
ヘテロ分子

A: Cellular tumor antigen p53
B: DNA target
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)53,58414
ポリマ－52,3404
非ポリマー1,24410
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_758-x+2,y,-z+31
Buried area4630 Å2
ΔGint-34 kcal/mol
Surface area21860 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)137.744, 49.537, 34.066
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 92.792, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121
Space group name HallC2y
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y,-z
#3: x+1/2,y+1/2,z
#4: -x+1/2,y+1/2,-z
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11B-116-

HOH

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要素

-
タンパク質 / DNA鎖 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Cellular tumor antigen p53 / Antigen NY-CO-13 / Phosphoprotein p53 / Tumor suppressor p53


分子量: 22505.582 Da / 分子数: 1 / 断片: p53 human DNA binding domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TP53, P53 / プラスミド: pET-27-b / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P04637
#2: DNA鎖 DNA target


分子量: 3664.380 Da / 分子数: 1 / 断片: p53 DNA target / 由来タイプ: 合成 / 詳細: Integrated DNA Technologies, ISRAEL / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)

-
非ポリマー , 4種, 182分子

#3: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#4: 化合物 ChemComp-QNN / (2~{S})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one


分子量: 139.195 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H13NO / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-QN8 / (2~{R})-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one


分子量: 139.195 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H13NO / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 177 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
非ポリマーの詳細Two enantiomers, QNN and QN8 are produced by reaction of the Michael acceptor compound "2- ...Two enantiomers, QNN and QN8 are produced by reaction of the Michael acceptor compound "2-methylenequinuclidin-3-one" with cysteine or lysine. As such, QNN and QN8 bind covalently to the thiol group of cysteine or amino group of lysine. The chiral definitions of QNN and QN8 bound to Cysteines are reversed to that of the pseudo free ligands.

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.22 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.54 % / Mosaicity: 0.572 °
結晶化温度: 292 K / 手法: 蒸発脱水法
詳細: Protein/DNA ratio 1:2.4, TRIS pH=8.5 100mM, 2.0% Tacsimate(tm) pH=8.0, 16% w/v PEG 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID29 / 波長: 0.97625 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2014年4月27日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97625 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.64→50 Å / Num. obs: 27447 / % possible obs: 98.4 % / 冗長度: 6.1 % / Rmerge(I) obs: 0.07 / Rpim(I) all: 0.03 / Rrim(I) all: 0.077 / Χ2: 0.949 / Net I/σ(I): 8.4
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) allΧ2% possible all
1.65-1.686.10.51513390.880.2210.5620.6198.3
1.68-1.7160.44513770.9140.1920.4850.6597.7
1.71-1.7460.41113030.9110.180.450.68497.6
1.74-1.785.60.33613870.940.1510.370.71797.3
1.78-1.825.80.313320.9510.1340.330.73696.7
1.82-1.866.40.25513500.9650.1070.2780.7899
1.86-1.96.40.21513900.9770.090.2330.83698.6
1.9-1.966.30.1813580.9790.0760.1960.93198.9
1.96-2.016.20.16113970.9790.0690.1761.00898.4
2.01-2.086.10.14313650.9840.0620.1561.07699.3
2.08-2.155.60.12313650.9860.0560.1361.07196.8
2.15-2.246.40.11213360.9910.0470.1221.09198.4
2.24-2.346.40.113950.9930.0420.1091.08899.4
2.34-2.466.40.09513750.9930.0390.1031.09198.8
2.46-2.626.30.08214080.9930.0350.091.08799.4
2.62-2.825.70.07413580.9940.0340.0821.09598.2
2.82-3.116.40.06513900.9970.0280.0711.09199.2
3.11-3.556.30.05713920.9970.0250.0621.08799.3
3.55-4.485.80.04713920.9970.0210.0521.09398.8
4.48-506.10.04314380.9980.0190.0471.09198.6

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.18.2-3874精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 2AC0

2ac0


解像度: 1.64→46.61 Å / SU ML: 0.1755 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.4 / 位相誤差: 18.335
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1903 1933 7.04 %
Rwork0.1605 25507 -
obs0.1626 27440 97.72 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 27.54 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.64→46.61 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1481 243 41 177 1942
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.01122008
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.22622816
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0815310
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0089328
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d22.8784792
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.64-1.680.24881280.21011660X-RAY DIFFRACTION88.82
1.68-1.730.25061400.19871766X-RAY DIFFRACTION97.44
1.73-1.780.25581180.18181833X-RAY DIFFRACTION96.73
1.78-1.840.22031530.17641784X-RAY DIFFRACTION97.93
1.84-1.90.19421360.16521843X-RAY DIFFRACTION98.8
1.9-1.980.20151330.16271834X-RAY DIFFRACTION98.74
1.98-2.070.20451430.16361833X-RAY DIFFRACTION98.9
2.07-2.180.19471350.161790X-RAY DIFFRACTION97.17
2.18-2.320.20871370.1571855X-RAY DIFFRACTION99.1
2.32-2.490.19931340.16741851X-RAY DIFFRACTION98.9
2.5-2.750.18671370.1711847X-RAY DIFFRACTION99.05
2.75-3.140.21421550.17561854X-RAY DIFFRACTION98.92
3.14-3.960.14871380.14461850X-RAY DIFFRACTION99.1
3.96-46.610.17971460.14681907X-RAY DIFFRACTION98.51
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.3372137530830.127177086853-0.1343254976720.8773149253290.5435250523580.507402013293-0.269839647771-0.1378317335280.3193942226120.2442488562840.156794698182-0.4841724076930.0391920459760.0126478482296-0.03940299967460.2016168538860.0376133803626-0.05914168752980.2131193589890.04012057452790.399150342173167.875947755-13.780222273553.7654817772
21.29120415789-0.417180118337-0.3677419699851.2816206920.467121351260.229668798763-0.01141070286960.2377969431290.278914677334-0.131269300481-0.146114397977-0.310550971282-0.06109219402690.046344515765-0.09336498296420.1549052432930.0156135460857-0.01053296984680.178231120430.05006424607490.211631384934159.62193148-9.5150065983143.8876957269
30.7993143983260.3933695930241.060511717081.921363459481.424663643552.10512598076-0.365301798202-0.2157885181120.03347003377810.1713502167980.1163813911010.220078810152-0.0168755862242-0.0753823027136-1.190992910530.1493638253810.05779961132820.009615382094020.179497576425-0.006069515273280.0587868740004148.872346527-15.109793164658.5179092609
40.115410748338-0.1287016324890.1974230748180.163605534768-0.2363598898150.36407004576-0.1286766623390.130845551285-0.579430129776-0.04270395215920.06418760424590.290971088922-0.00940720649961-0.3851838788770.006118136797250.210878950441-0.02682815266070.008148835098880.23317405608-0.02460019501990.28917284295142.79394542-22.249298064946.6434442642
50.776686178145-0.02023306419660.2147904215870.2559005329150.5971337702361.559501725430.09108733616370.0396262313306-0.282804932130.0684890117528-0.02834990017020.1393980215040.315453498569-0.04603945841360.6899386357750.2098790356660.04341392963670.01685433246810.149517399707-0.01855088992580.0836425234608155.366103794-25.122213314447.3127855157
60.54975196650.1236651860170.5934073668811.51711996832-0.1298637689010.642776095638-0.03465446907360.1803329206580.110487953672-0.0798418718551-0.0469524294335-0.1694825291990.0291295229280.0407118162065-0.01636963504190.1243924406930.01012392997260.01419290461980.1321216300410.03891709863470.115973683094158.399506895-15.476641702445.6154396751
70.2281614092920.237457623822-0.09996794687650.3051847225560.055708595770.3785314084860.007610550821340.05555120865510.271154208161-0.0289753095774-0.0302550851127-0.198675278301-0.08874775522490.001446434574860.03711408439850.1492906064550.0166806030023-0.03064460293510.1166983344710.004483865276640.248609368936154.357545239-1.2744013656649.6983108089
80.6969799273060.188555545222-0.4439797330880.5300367760450.2376789213070.5004475900250.09980009570220.280212851207-0.0937551304689-0.294739520575-0.0507762033679-0.0708154213837-0.2300858114460.38632759730.01206129884590.313450446881-0.02558329792790.001940897104410.396738310043-0.0176116566470.217782210234137.4563547472.7441749588249.2450124019
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 94 through 112 )AA94 - 1121 - 21
22chain 'A' and (resid 113 through 163 )AA113 - 16322 - 74
33chain 'A' and (resid 164 through 176 )AA164 - 17675 - 88
44chain 'A' and (resid 177 through 194 )AA177 - 19489 - 102
55chain 'A' and (resid 195 through 213 )AA195 - 213103 - 122
66chain 'A' and (resid 214 through 263 )AA214 - 263123 - 179
77chain 'A' and (resid 264 through 293 )AA264 - 293180 - 209
88chain 'B' and (resid 1 through 12 )BB1 - 12

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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