PDB-6zba: Crystal structure of PDE4D2 in complex with inhibitor LEO39652

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 6zba

タイトル

Crystal structure of PDE4D2 in complex with inhibitor LEO39652

要素

cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D

キーワード

HYDROLASE / phosphodiesterase / phosphodiesterase inhibitor

機能・相同性

機能・相同性情報

signaling receptor regulator activity / negative regulation of heart contraction / negative regulation of relaxation of cardiac muscle / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase / positive regulation of interleukin-5 production / negative regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / establishment of endothelial barrier / regulation of cardiac muscle cell contraction / beta-2 adrenergic receptor binding / regulation of calcium ion transmembrane transport via high voltage-gated calcium channel ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 1.6 Å

データ登録者

Akutsu, M. / Hakansson, M. / Welin, M. / Svensson, A. / Logan, D.T. / Sorensen, M.D.

引用

ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Discovery and Early Clinical Development of Isobutyl 1-[8-Methoxy-5-(1-oxo-3 H -isobenzofuran-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a ]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxylate (LEO 39652), a Novel ...
著者: Larsen, J. / Lambert, M. / Pettersson, H. / Vifian, T. / Larsen, M. / Ollerstam, A. / Hegardt, P. / Eskilsson, C. / Laursen, S. / Soehoel, A. / Skak-Nielsen, T. / Hansen, L.M. / Knudsen, N.O. ...

履歴

登録	2020年6月8日	登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.0	2020年9月23日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2020年10月28日	Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.2	2020年12月23日	Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.3	2024年1月24日	Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description カテゴリ: atom_type / chem_comp_atom ...atom_type / chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model Item: _atom_type.pdbx_N_electrons / _atom_type.pdbx_scat_Z ..._atom_type.pdbx_N_electrons / _atom_type.pdbx_scat_Z / _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	6zba.cif.gz	330.8 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb6zba.ent.gz		表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	6zba.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

文書・要旨	6zba_validation.pdf.gz	1.7 MB	表示	wwPDB検証レポート
文書・詳細版	6zba_full_validation.pdf.gz	1.8 MB	表示
XML形式データ	6zba_validation.xml.gz	65.5 KB	表示
CIF形式データ	6zba_validation.cif.gz	97.3 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/zb/6zba ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/zb/6zba	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	1y2kS S: 精密化の開始モデル
類似構造データ	1q9m-d 4ogb-d 6iag-d 6ftw-d 6fdi-d 3g4k-d 3g4l-d 1zkn-d 5lbo-d 1ptw-d Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#152 - 2012年8月環状AMP依存性タンパク質リン酸化酵素 (cAMP-dependent Protein Kinase) 類似性 (8) #44 - 2003年8月カルモジュリン (Calmodulin) 類似性 (1) #196 - 2016年4月鉛の毒 (Lead Poisoning) 類似性 (1) #28 - 2002年4月炭疽毒素 (Anthrax Toxin) 類似性 (1)

登録構造単位

AAA: cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D

BBB: cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D

CCC: cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D

DDD: cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D

ヘテロ分子

170 kDa, 4 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者・ソフトウェアが定義した集合体

単位格子

Length a, b, c (Å)	100.030, 111.866, 159.623
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number	19
Space group name H-M	P2₁2₁2₁

-
タンパク質 , 1種, 4分子 AAABBBCCCDDD

#1: タンパク質	cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D / DPDE3 / PDE43 分子量: 41368.758 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE4D, DPDE3 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q08499, 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase

-
非ポリマー , 6種, 1388分子

#2: 化合物	ChemComp-QDT / 2-methylpropyl 1-[8-methoxy-5-(1-oxidanylidene-3~{H}-2-benzofuran-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxylate 分子量: 421.446 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₃H₂₃N₃O₅ / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物	... ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル分子量: 62.068 Da / 分子数: 28 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂H₆O₂
#4: 化合物	ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド分子量: 78.133 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂H₆OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#5: 化合物	ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#6: 化合物	ChemComp-ZN / ZINC ION 分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#7: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 1344 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.7 Å³/Da / 溶媒含有率: 54.42 %
結晶化	温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法詳細: Protein stored at 20.6 mg/mL in a storage buffer of 50 mM NaCl, 20 mM Tris HCl (pH 7.5), 1 mM TCEP, 1 mM EDTA. Reservoir was 0.1 M HEPES (pH 7.5), 19% PEG3350, 25% ethylene glycol, 5% 2- ...詳細: Protein stored at 20.6 mg/mL in a storage buffer of 50 mM NaCl, 20 mM Tris HCl (pH 7.5), 1 mM TCEP, 1 mM EDTA. Reservoir was 0.1 M HEPES (pH 7.5), 19% PEG3350, 25% ethylene glycol, 5% 2-propanol, 5% glycerol. Drops were microseeded. Apo crystals were soaked with 0.8 mM LEO39652A for 3 days.

結晶

マシュー密度: 2.7 Å³/Da / 溶媒含有率: 54.42 %

結晶化

温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: Protein stored at 20.6 mg/mL in a storage buffer of 50 mM NaCl, 20 mM Tris HCl (pH 7.5), 1 mM TCEP, 1 mM EDTA. Reservoir was 0.1 M HEPES (pH 7.5), 19% PEG3350, 25% ethylene glycol, 5% 2- ...

-
データ収集

回折	平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04-1 / 波長: 0.9159 Å
検出器	タイプ: DECTRIS EIGER2 X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年9月23日
放射	プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 0.9159 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 1.6→79.939 Å / Num. obs: 235229 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 6.6 % / CC_1/2: 0.997 / R_merge(I) obs: 0.085 / Net I/σ(I): 9.2
反射シェル	解像度: 1.6→1.63 Å / 冗長度: 6 % / R_merge(I) obs: 1.481 / Mean I/σ(I) obs: 1 / Num. unique obs: 11558 / CC_1/2: 0.422 / % possible all: 100

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
REFMAC	5.8.0258	精密化
XDS		データ削減
Aimless		データスケーリング
REFMAC		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: 1Y2K

1y2k

解像度: 1.6→79.939 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.975 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.966 / SU B: 1.751 / SU ML: 0.057 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.071 / ESU R Free: 0.074
詳細: Hydrogens were added in their riding positions for refinement but removed for deposition.

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.1918	11947	5.083 %
R_work	0.1616	223091	-
all	0.163	-	-
obs	-	235038	99.938 %

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: BABINET MODEL PLUS MASK

原子変位パラメータ

B_iso mean: 27.135 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	0.009 Å²	-0 Å²	0 Å²
2-	-	-0.008 Å²	-0 Å²
3-	-	-	-0.001 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 1.6→79.939 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	10650	0	260	1344	12254

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.01	0.013	11467
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_other_d	0.001	0.017	10607
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.59	1.635	15589
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_other_deg	1.521	1.584	24663
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	5.423	5	1398
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	31.745	23.783	608
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	13.454	15	2036
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	16.941	15	54
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.09	0.2	1505
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.009	0.02	13110
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_other	0.001	0.02	2240
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_refined	0.231	0.2	2916
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_other	0.18	0.2	10115
X-RAY DIFFRACTION	r_nbtor_refined	0.169	0.2	5822
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbtor_other	0.082	0.2	4379
X-RAY DIFFRACTION	r_xyhbond_nbd_refined	0.242	0.2	1093
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_other	0.136	0.2	2
X-RAY DIFFRACTION	r_metal_ion_refined	0.024	0.2	1
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_refined	0.217	0.2	36
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_other	0.243	0.2	135
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_refined	0.233	0.2	47
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	2.157	2.589	5447
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_other	2.157	2.589	5448
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	2.804	3.871	6856
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_other	2.804	3.871	6857
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_it	3.319	2.959	6020
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_other	3.319	2.959	6021
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_it	4.972	4.291	8709
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_other	4.971	4.291	8710
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_it	6.874	33.135	14187
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_other	6.455	32.208	13732

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
1.6-1.642	0.3	931	0.302	16310	X-RAY DIFFRACTION	99.8552
1.642-1.687	0.307	867	0.288	15919	X-RAY DIFFRACTION	99.8751
1.687-1.735	0.274	810	0.256	15522	X-RAY DIFFRACTION	99.9572
1.735-1.789	0.259	769	0.235	15165	X-RAY DIFFRACTION	99.9498
1.789-1.847	0.245	793	0.215	14570	X-RAY DIFFRACTION	99.9805
1.847-1.912	0.219	778	0.193	14121	X-RAY DIFFRACTION	99.9597
1.912-1.984	0.22	753	0.179	13633	X-RAY DIFFRACTION	99.875
1.984-2.065	0.191	692	0.165	13212	X-RAY DIFFRACTION	99.9641
2.065-2.157	0.179	636	0.154	12661	X-RAY DIFFRACTION	99.9774
2.157-2.262	0.182	625	0.145	12132	X-RAY DIFFRACTION	99.9922
2.262-2.385	0.176	614	0.143	11574	X-RAY DIFFRACTION	99.9918
2.385-2.529	0.18	580	0.137	10870	X-RAY DIFFRACTION	100
2.529-2.704	0.178	541	0.133	10288	X-RAY DIFFRACTION	99.7513
2.704-2.92	0.166	541	0.134	9520	X-RAY DIFFRACTION	99.9305
2.92-3.199	0.171	453	0.141	8903	X-RAY DIFFRACTION	99.9893
3.199-3.576	0.169	408	0.144	8047	X-RAY DIFFRACTION	99.9882
3.576-4.128	0.174	402	0.147	7093	X-RAY DIFFRACTION	100
4.128-5.053	0.16	345	0.14	6043	X-RAY DIFFRACTION	99.9843
5.053-7.135	0.249	261	0.209	4762	X-RAY DIFFRACTION	99.9801
7.135-79.939	0.193	148	0.159	2748	X-RAY DIFFRACTION	99.7245

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関連情報:EMDBヘッダ

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