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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 6v3h | |||||||||
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タイトル | Structure of NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 (NPC1L1) in complex with an ezetimibe analog | |||||||||
![]() | NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 | |||||||||
![]() | LIPID TRANSPORT/INHIBITOR / Cholesterol / Transporter / Tunnel / Inhibitor / Ezetimibe / LIPID TRANSPORT-INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | ![]() Intestinal lipid absorption / cellular response to sterol depletion / vitamin E binding / vitamin E metabolic process / sterol transport / sterol binding / vitamin transport / cholesterol import / intestinal cholesterol absorption / lipoprotein metabolic process ...Intestinal lipid absorption / cellular response to sterol depletion / vitamin E binding / vitamin E metabolic process / sterol transport / sterol binding / vitamin transport / cholesterol import / intestinal cholesterol absorption / lipoprotein metabolic process / myosin V binding / lipid transporter activity / cholesterol transport / response to muscle activity / cholesterol binding / heterocyclic compound binding / cholesterol biosynthetic process / cholesterol homeostasis / brush border membrane / small GTPase binding / response to xenobiotic stimulus / apical plasma membrane / protein homodimerization activity / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() ![]() | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å | |||||||||
![]() | Huang, C.S. / Yu, X. / Min, X. / Wang, Z. | |||||||||
![]() | ![]() タイトル: Cryo-EM structures of NPC1L1 reveal mechanisms of cholesterol transport and ezetimibe inhibition. 著者: Ching-Shin Huang / Xinchao Yu / Preston Fordstrom / Kaylee Choi / Ben C Chung / Soung-Hun Roh / Wah Chiu / Mingyue Zhou / Xiaoshan Min / Zhulun Wang / ![]() 要旨: The intestinal absorption of cholesterol is mediated by a multipass membrane protein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), the molecular target of a cholesterol lowering therapy ezetimibe. While ...The intestinal absorption of cholesterol is mediated by a multipass membrane protein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), the molecular target of a cholesterol lowering therapy ezetimibe. While ezetimibe gained Food and Drug Administration approval in 2002, its mechanism of action has remained unclear. Here, we present two cryo-electron microscopy structures of NPC1L1, one in its apo form and the other complexed with ezetimibe. The apo form represents an open state in which the N-terminal domain (NTD) interacts loosely with the rest of NPC1L1, leaving the NTD central cavity accessible for cholesterol loading. The ezetimibe-bound form signifies a closed state in which the NTD rotates ~60°, creating a continuous tunnel enabling cholesterol movement into the plasma membrane. Ezetimibe blocks cholesterol transport by occluding the tunnel instead of competing with cholesterol binding. These findings provide insight into the molecular mechanisms of NPC1L1-mediated cholesterol transport and ezetimibe inhibition, paving the way for more effective therapeutic development. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
ムービー |
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構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 227.5 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 183.6 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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要素
#1: タンパク質 | 分子量: 147640.188 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) ![]() ![]() ![]() | ||||||||
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#2: 多糖 | 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose #3: 糖 | ChemComp-NAG / #4: 化合物 | #5: 化合物 | ChemComp-QO1 / | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
構成要素 | 名称: NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 (NPC1L1) in complex with an inhibitor タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
由来(組換発現) | 生物種: ![]() |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
試料支持 | グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3 |
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: ![]() |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 70 µm |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 48.61 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) |
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解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 252262 / 対称性のタイプ: POINT |