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- PDB-4z3v: Fragment-Based Discovery of a Small Molecule Reversible Inhibitor... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4z3v
タイトルFragment-Based Discovery of a Small Molecule Reversible Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase
要素Tyrosine-protein kinase BTK
キーワードTRANSFERASE / cytoplasmic tyrosine kinase / transcriptional regulation / nuclear factor-kappaB
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / regulation of B cell apoptotic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell ...regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / regulation of B cell apoptotic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell / neutrophil homeostasis / positive regulation of cGAS/STING signaling pathway / cellular response to molecule of fungal origin / positive regulation of type I hypersensitivity / cellular response to interleukin-7 / MyD88 deficiency (TLR2/4) / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / positive regulation of B cell differentiation / positive regulation of immunoglobulin production / phospholipase activator activity / negative regulation of interleukin-10 production / negative regulation of B cell proliferation / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / Fc-epsilon receptor signaling pathway / mesoderm development / phospholipase binding / phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding / B cell activation / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / cell maturation / positive regulation of phagocytosis / positive regulation of B cell proliferation / FCERI mediated Ca+2 mobilization / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / cellular response to reactive oxygen species / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / B cell receptor signaling pathway / FCGR3A-mediated phagocytosis / non-specific protein-tyrosine kinase / apoptotic signaling pathway / calcium-mediated signaling / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / positive regulation of interleukin-6 production / G beta:gamma signalling through BTK / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / DAP12 signaling / G alpha (12/13) signalling events / T cell receptor signaling pathway / ER-Phagosome pathway / protein tyrosine kinase activity / cytoplasmic vesicle / G alpha (q) signalling events / adaptive immune response / response to lipopolysaccharide / Potential therapeutics for SARS / intracellular signal transduction / protein phosphorylation / membrane raft / innate immune response / perinuclear region of cytoplasm / zinc ion binding / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain ...Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / SH3 domain / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Src homology 3 domains / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / PH-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-4L6 / IMIDAZOLE / ISOPROPYL ALCOHOL / Tyrosine-protein kinase BTK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.6 Å
データ登録者Dougan, D.R.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Fragment-Based Discovery of a Small Molecule Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase.
著者: Smith, C.R. / Dougan, D.R. / Komandla, M. / Kanouni, T. / Knight, B. / Lawson, J.D. / Sabat, M. / Taylor, E.R. / Vu, P. / Wyrick, C.
履歴
登録2015年3月31日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02015年7月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年8月5日Group: Database references / Other
改定 1.22023年9月27日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_oper_list
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase BTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,2696
ポリマ－32,6911
非ポリマー5795
水7,314406
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)73.092, 104.100, 38.078
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase BTK / Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase


分子量: 32690.506 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 416-693 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BTK, AGMX1, ATK, BPK / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 株 (発現宿主): sf9
参照: UniProt: Q06187, non-specific protein-tyrosine kinase

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非ポリマー , 5種, 411分子

#2: 化合物 ChemComp-IMD / IMIDAZOLE / 1H-イミダゾ-ル-3-カチオン


分子量: 69.085 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H5N2
#3: 化合物 ChemComp-IPA / ISOPROPYL ALCOHOL / 2-PROPANOL / 2-プロパノ-ル


分子量: 60.095 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O / コメント: alkaloid*YM
#4: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#5: 化合物 ChemComp-4L6 / 4-amino-8-(5-methyl-1H-indazol-6-yl)cinnoline-3-carboxamide / 4-アミノ-8-(5-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)シンノリン-3-カルボアミド


分子量: 318.333 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H14N6O
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 406 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.29 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.34 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 10% polyethylene glycol 4000, 20% glycerol, 0.1M imidazole/MES, pH 6.5, 0.12M alcohol mixture

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 23-ID-B / 波長: 1.033 Å
検出器タイプ: MARMOSAIC 300 mm CCD / 検出器: CCD / 日付: 2012年2月8日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.033 Å / 相対比: 1
Reflection冗長度: 6.5 % / 数: 267114 / Rmerge(I) obs: 0.097 / Χ2: 1.12 / D res high: 1.55 Å / D res low: 50 Å / Num. obs: 40885 / % possible obs: 95
Diffraction reflection shell
最高解像度 (Å)最低解像度 (Å)IDRmerge(I) obsChi squaredRedundancy
4.215010.0681.1536.6
3.344.2110.0691.1647
2.923.3410.0851.2347.1
2.652.9210.0851.1667.2
2.462.6510.0911.127.3
2.322.4610.1011.2067.3
2.22.3210.1091.0817.3
2.12.210.1141.0817.3
2.022.110.1221.2167.3
1.952.0210.1351.1087.3
1.891.9510.1651.1977.3
1.841.8910.1991.0967.3
1.791.8410.2211.0497.3
1.751.7910.2491.0677.1
1.711.7510.2941.0326.6
1.671.7110.3151.0055.2
1.641.6710.3471.0124.4
1.611.6410.3711.0513.9
1.581.6110.3521.0433.6
1.551.5810.4021.0933.2
反射解像度: 1.55→50 Å / Num. obs: 40885 / % possible obs: 95 % / 冗長度: 6.5 % / Rmerge(I) obs: 0.097 / Χ2: 1.12 / Net I/av σ(I): 19.467 / Net I/σ(I): 9.5 / Num. measured all: 267114

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位相決定

位相決定手法: 分子置換
Phasing MRModel details: Phaser MODE: MR_AUTO
最高解像度最低解像度
Rotation2.5 Å32.12 Å
Translation2.5 Å32.12 Å

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
SCALEPACKデータスケーリング
PHASER2.3.0位相決定
REFMAC5.7.0025精密化
PDB_EXTRACT3.15データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB entry 3GEN

3gen


解像度: 1.6→30 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.963 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.951 / SU B: 2.881 / SU ML: 0.052 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.089 / ESU R Free: 0.089 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN USED IF PRESENT IN THE INPUT
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.1975 1914 5 %RANDOM
Rwork0.1646 ---
obs0.1663 36431 97.76 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 63.39 Å2 / Biso mean: 17.847 Å2 / Biso min: 5.25 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.05 Å20 Å20 Å2
2---0.47 Å20 Å2
3----0.58 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.6→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2214 0 42 406 2662
Biso mean--20.02 31.65 -
残基数----271
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0080.0192389
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.2861.9763218
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.4625270
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg32.86624.103117
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg11.77815454
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg15.5971514
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1070.2341
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0070.0211794
LS精密化 シェル解像度: 1.6→1.642 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.242 122 -
Rwork0.226 2153 -
all-2275 -
obs--80.76 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -16.3156 Å / Origin y: -15.7788 Å / Origin z: 5.9054 Å
111213212223313233
T0.0046 Å20.0013 Å20.0022 Å2-0.0105 Å20.0007 Å2--0.0027 Å2
L0.2054 °2-0.0009 °20.0408 °2-0.394 °2-0.0145 °2--0.2826 °2
S-0.0005 Å °-0.0253 Å °0.0115 Å °0.0078 Å °0.0174 Å °-0.008 Å °-0.0352 Å °-0.0145 Å °-0.0169 Å °
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A389 - 492
2X-RAY DIFFRACTION1A493 - 552
3X-RAY DIFFRACTION1A556 - 658
4X-RAY DIFFRACTION1A701
5X-RAY DIFFRACTION1A703
6X-RAY DIFFRACTION1A705

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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