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- PDB-4bbx: Discovery of a potent, selective and orally active PDE10A inhibit... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4bbx
タイトルDiscovery of a potent, selective and orally active PDE10A inhibitor for the treatment of schizophrenia
要素CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A
キーワードHYDROLASE / PHOSPHODIESTERASE INHIBITOR / INHIBITOR COMPLEX / ZINC BINDING / MAGNESIUM BINDING
機能・相同性
機能・相同性情報


cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / cGMP effects / cAMP catabolic process / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity ...cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / cGMP effects / cAMP catabolic process / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / cAMP binding / cAMP-mediated signaling / G alpha (s) signalling events / metal ion binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. ...Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / Domain present in phytochromes and cGMP-specific phosphodiesterases. / GAF domain / GAF-like domain superfamily / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-LKF / cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Bartolome-Nebreda, J.M. / Conde-Ceide, S. / Delgado, F. / Martin, M.L. / Martinez-Viturro, C.M. / Pastor, J. / Tong, H.M. / Iturrino, L. / Macdonald, G.J. / Sanderson, W. ...Bartolome-Nebreda, J.M. / Conde-Ceide, S. / Delgado, F. / Martin, M.L. / Martinez-Viturro, C.M. / Pastor, J. / Tong, H.M. / Iturrino, L. / Macdonald, G.J. / Sanderson, W. / Megens, A. / Langlois, X. / Somers, M. / Vanhoof, G.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2014
タイトル: Discovery of a Potent, Selective and Orally Active Pde10A Inhibitor for the Potential Treatment of Schizophrenia.
著者: Bartolome-Nebreda, J.M. / Delgado, F. / Martin, M.L. / Martinez-Viturro, C.M. / Pastor, J. / Tong, H.M. / Iturrino, L. / Macdonald, G.J. / Sanderson, W.E. / Megens, A. / Langlois, X. / ...著者: Bartolome-Nebreda, J.M. / Delgado, F. / Martin, M.L. / Martinez-Viturro, C.M. / Pastor, J. / Tong, H.M. / Iturrino, L. / Macdonald, G.J. / Sanderson, W.E. / Megens, A. / Langlois, X. / Somers, M. / Vanhoof, G. / Conde Ceide, S.
履歴
登録2012年9月28日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02013年10月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12014年5月7日Group: Database references
改定 1.22014年6月4日Group: Database references
改定 1.32024年5月8日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_conn.ptnr2_label_seq_id / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A
B: CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)78,8748
ポリマ－77,9822
非ポリマー8926
水95553
1
A: CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)39,4374
ポリマ－38,9911
非ポリマー4463
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)39,4374
ポリマ－38,9911
非ポリマー4463
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)49.288, 81.283, 158.622
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 CAMP AND CAMP-INHIBITED CGMP 3', 5'-CYCLIC PHOSPHODIESTERASE 10A / PHOSPHODIESTERASE 10A


分子量: 38990.762 Da / 分子数: 2 / 断片: CATALYTIC DOMAIN, RESIDUES 443-769 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 器官: BRAIN
発現宿主: SPODOPTERA FRUGIPERDA (ツマジロクサヨトウ)
株 (発現宿主): SF9
参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase
#2: 化合物 ChemComp-LKF / 4-[3-[1-[(2S)-2-methoxypropyl]pyrazol-4-yl]-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]morpholine


分子量: 356.422 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H24N6O2
#3: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 53 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2 Å3/Da / 溶媒含有率: 40 % / 解説: NONE
結晶化pH: 8.9
詳細: 18% W/V PEG3350, 0.1 M TRIS-HCL PH 8.9, 5 MM CALCIUM CHLORIDE

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU MICROMAX-007 / 波長: 1.54
検出器タイプ: RIGAKU IMAGE PLATE / 検出器: IMAGE PLATE / 日付: 2008年4月21日 / 詳細: MIRROR
放射モノクロメーター: NI FILTER / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.54 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.5→47.07 Å / Num. obs: 22069 / % possible obs: 96.5 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 2.9 % / Rmerge(I) obs: 0.08 / Net I/σ(I): 7.2
反射 シェル解像度: 2.5→2.59 Å / 冗長度: 2.8 % / Rmerge(I) obs: 0.42 / Mean I/σ(I) obs: 2.3 / % possible all: 94.5

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.2.0019精密化
CrystalClearデータ削減
CrystalClearデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.5→79.31 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.943 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.905 / SU B: 16.194 / SU ML: 0.338 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 2.179 / ESU R Free: 0.374 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.29344 1119 5.1 %RANDOM
Rwork0.23405 ---
obs0.23704 20916 96.58 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 47.504 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-3.16 Å20 Å20 Å2
2---2.36 Å20 Å2
3----0.8 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.5→79.31 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数5022 0 56 53 5131
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0090.0225204
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.023486
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.1381.9637058
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.863.0018462
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.7355622
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.79324.132242
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg17.23815894
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg17.7291526
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0580.2774
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0030.025718
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.021048
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.2280.21425
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.1770.23650
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.1840.22612
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other0.0860.22544
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1680.2141
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined0.0950.28
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined0.1980.215
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other0.2080.251
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined0.1870.22
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.4421.53387
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.0571.51250
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it0.75625042
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it0.71632336
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it1.0994.52016
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 2.5→2.565 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.419 88 -
Rwork0.35 1473 -
obs--94.15 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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