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万見
- PDB-2gu8: Discovery of 2-Pyrimidyl-5-Amidothiophenes as Novel and Potent In... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 2gu8
タイトルDiscovery of 2-Pyrimidyl-5-Amidothiophenes as Novel and Potent Inhibitors for AKT: Synthesis and SAR Studies
要素
  • CAMP-dependent protein kinase, alpha-catalytic subunit
  • inhibitor of CAMP-dependent protein kinase
キーワードSIGNALING PROTEIN / TRANSFERASE/INHIBITOR / CAMP-dependent protein kinase / PKA / Akt / Kinase / Drug Design / ternary complex / TRANSFERASE-INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


PKA-mediated phosphorylation of CREB / PKA-mediated phosphorylation of key metabolic factors / ROBO receptors bind AKAP5 / HDL assembly / channel activator activity / mitochondrial protein catabolic process / Regulation of glycolysis by fructose 2,6-bisphosphate metabolism / nucleotide-activated protein kinase complex / cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction / high-density lipoprotein particle assembly ...PKA-mediated phosphorylation of CREB / PKA-mediated phosphorylation of key metabolic factors / ROBO receptors bind AKAP5 / HDL assembly / channel activator activity / mitochondrial protein catabolic process / Regulation of glycolysis by fructose 2,6-bisphosphate metabolism / nucleotide-activated protein kinase complex / cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction / high-density lipoprotein particle assembly / Rap1 signalling / cAMP-dependent protein kinase / regulation of protein processing / intracellular potassium ion homeostasis / cAMP-dependent protein kinase activity / Loss of phosphorylation of MECP2 at T308 / protein localization to lipid droplet / CREB1 phosphorylation through the activation of Adenylate Cyclase / cAMP-dependent protein kinase complex / regulation of bicellular tight junction assembly / cellular response to parathyroid hormone stimulus / PKA activation / negative regulation of interleukin-2 production / regulation of osteoblast differentiation / cellular response to cold / sperm capacitation / ciliary base / negative regulation of glycolytic process through fructose-6-phosphate / Triglyceride catabolism / protein kinase A regulatory subunit binding / mesoderm formation / RET signaling / cAMP/PKA signal transduction / sperm flagellum / Regulation of MECP2 expression and activity / plasma membrane raft / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PKA activation in glucagon signalling / DARPP-32 events / regulation of cardiac conduction / regulation of cardiac muscle contraction / regulation of macroautophagy / postsynaptic modulation of chemical synaptic transmission / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / vascular endothelial cell response to laminar fluid shear stress / renal water homeostasis / Hedgehog 'off' state / Ion homeostasis / sperm midpiece / positive regulation of phagocytosis / negative regulation of TORC1 signaling / regulation of proteasomal protein catabolic process / cellular response to epinephrine stimulus / calcium channel complex / positive regulation of gluconeogenesis / Mitochondrial protein degradation / Loss of Nlp from mitotic centrosomes / Loss of proteins required for interphase microtubule organization from the centrosome / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / CD209 (DC-SIGN) signaling / Recruitment of mitotic centrosome proteins and complexes / cellular response to glucagon stimulus / positive regulation of calcium-mediated signaling / regulation of heart rate / Recruitment of NuMA to mitotic centrosomes / Anchoring of the basal body to the plasma membrane / FCGR3A-mediated IL10 synthesis / protein export from nucleus / acrosomal vesicle / AURKA Activation by TPX2 / positive regulation of protein export from nucleus / negative regulation of smoothened signaling pathway / neural tube closure / Regulation of insulin secretion / cellular response to glucose stimulus / Degradation of GLI1 by the proteasome / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / Degradation of GLI2 by the proteasome / GLI3 is processed to GLI3R by the proteasome / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / MAPK6/MAPK4 signaling / cytokine-mediated signaling pathway / neuromuscular junction / positive regulation of insulin secretion / VEGFA-VEGFR2 Pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / mRNA processing / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / peptidyl-serine phosphorylation / Regulation of PLK1 Activity at G2/M Transition / GPER1 signaling / manganese ion binding / cellular response to heat / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / postsynapse / regulation of cell cycle / protein kinase activity
類似検索 - 分子機能
cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit / Extension to Ser/Thr-type protein kinases / AGC-kinase, C-terminal / AGC-kinase C-terminal domain profile. / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. ...cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit / Extension to Ser/Thr-type protein kinases / AGC-kinase, C-terminal / AGC-kinase C-terminal domain profile. / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-796 / cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.2 Å
データ登録者Murray, J.M.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2006
タイトル: Discovery of 2-pyrimidyl-5-amidothiophenes as potent inhibitors for AKT: synthesis and SAR studies
著者: Lin, X. / Murray, J.M. / Rico, A.C. / Wang, M.X. / Chu, D.T. / Zhou, Y. / Del Rosario, M. / Kaufman, S. / Ma, S. / Fang, E. / Crawford, K. / Jefferson, A.B.
履歴
登録2006年4月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02007年5月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12008年5月1日Group: Version format compliance
改定 1.22011年7月13日Group: Version format compliance
改定 1.32024年10月16日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: CAMP-dependent protein kinase, alpha-catalytic subunit
C: inhibitor of CAMP-dependent protein kinase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)42,0773
ポリマ－41,6402
非ポリマー4361
水3,063170
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2880 Å2
ΔGint-15 kcal/mol
Surface area16200 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)72.720, 75.165, 79.844
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 CAMP-dependent protein kinase, alpha-catalytic subunit / E.C.2.7.1.37 / PKA C-alpha


分子量: 39413.996 Da / 分子数: 1 / 断片: catalytic subunit / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P17612, EC: 2.7.1.37
#2: タンパク質・ペプチド inhibitor of CAMP-dependent protein kinase


分子量: 2226.411 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成
#3: 化合物 ChemComp-796 / N-[(1S)-2-AMINO-1-(2,4-DICHLOROBENZYL)ETHYL]-5-[2-(METHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL]THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE / NOVARTIS 273796


分子量: 436.358 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H19Cl2N5OS
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 170 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.62 Å3/Da / 溶媒含有率: 53.04 %

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データ収集

放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 8.3.1 / 波長: 1.11587 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 210 / 検出器: CCD / 日付: 2004年10月21日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.11587 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.2→79.81 Å / Num. obs: 22827 / % possible obs: 98.7 % / 冗長度: 3.7 % / Biso Wilson estimate: 37.24 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.053
反射 シェル解像度: 2.2→2.32 Å / 冗長度: 2.7 % / Rmerge(I) obs: 0.358 / Mean I/σ(I) obs: 3.1 / Num. unique all: 3013 / Rsym value: 0.358 / % possible all: 93.1

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解析

ソフトウェア名称: REFMAC / バージョン: 5.2 / 分類: 精密化
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.2→36.37 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.94 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.907 / SU B: 11.189 / SU ML: 0.169 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.271 / ESU R Free: 0.225 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26118 1160 5.2 %RANDOM
Rwork0.20279 ---
all0.2032 22827 --
obs0.20591 21339 98.56 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.4 Å / 溶媒モデル: BABINET MODEL WITH MASK
原子変位パラメータBiso mean: 49.672 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.02 Å20 Å20 Å2
2---0.02 Å20 Å2
3---0 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.2→36.37 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2925 0 28 170 3123
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0190.0223028
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.7481.9634089
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.8285355
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.97223.826149
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg17.3815.028529
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg18.981518
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1320.2428
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0080.022306
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.2280.21467
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.3170.22036
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1710.2208
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined0.1310.225
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined0.2830.23
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it1.1641.51838
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it1.78822859
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it2.91131393
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it4.1744.51230
LS精密化 シェル解像度: 2.2→2.257 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.344 71 -
Rwork0.249 1393 -
obs--89.43 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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