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- EMDB-39909: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-39909
タイトルCryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
マップデータ
試料
  • 複合体: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family C member 4
  • リガンド: vincristine
  • リガンド: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER
  • リガンド: MAGNESIUM ION
キーワードATP-binding cassette sub-family C member 4 / Multidrug resistance proteins (MRPs) / multidrug-resistance (MDR) / TRANSPORT PROTEIN / membrane protein
機能・相同性
機能・相同性情報


15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / guanine nucleotide transmembrane transporter activity / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / platelet degranulation / leukotriene transport / prostaglandin transport / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity ...15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / guanine nucleotide transmembrane transporter activity / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / platelet degranulation / leukotriene transport / prostaglandin transport / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / urate transport / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / glutathione transmembrane transporter activity / prostaglandin transmembrane transporter activity / urate transmembrane transporter activity / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / external side of apical plasma membrane / xenobiotic transmembrane transport / prostaglandin secretion / export across plasma membrane / Paracetamol ADME / ABC-type xenobiotic transporter / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / Azathioprine ADME / ABC-type xenobiotic transporter activity / bile acid and bile salt transport / efflux transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / cilium assembly / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / transport across blood-brain barrier / xenobiotic metabolic process / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / Platelet degranulation / basolateral plasma membrane / apical plasma membrane / intracellular membrane-bounded organelle / nucleolus / Golgi apparatus / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter ...ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ATP-binding cassette sub-family C member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.96 Å
データ登録者Xie Z / Long F
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2021YFA0909500 中国
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2025
タイトル: Structural basis for the reversal of human MRP4-mediated multidrug resistance by lapatinib.
著者: Zhipeng Xie / Jiaxiang Lv / Wei Huang / Zhikun Wu / Rongli Zhu / Zixin Deng / Feng Long /
要旨: Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, ...Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, we show hMRP4 mediates the resistance of a broad spectrum of antitumor reagents in the cultured tumor cells, among which the cell resistance to vincristine and 5-fluorouracil is rescued by supplementing a tyrosinase inhibitor, lapatinib. The cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of hMRP4 in the substrate- or inhibitor-bound form are determined. Although lapatinib shares partial binding sites with vincristine and 5-fluorouracil using a similar set of crucial residues located in the central cavity of hMRP4, the high binding affinity of lapatinib and its unique binding mode with transmembrane helices TM2 and TM12 inside the pathway tunnel prohibit hMRP4 from structural transition between intermediate states during drug translocation. This study provides mechanistic insights into the therapeutical potential of lapatinib in combating hMRP4-mediated MDR.
履歴
登録2024年4月27日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月9日-
マップ公開2025年4月9日-
更新2025年4月9日-
現状2025年4月9日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_39909.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_39909.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 256 pix.
= 215.04 Å		0.84 Å/pix.
x 256 pix.
= 215.04 Å		0.84 Å/pix.
x 256 pix.
= 215.04 Å

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投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.84 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.125
最小 - 最大-0.91627455 - 1.6818482
平均 (標準偏差)0.0011130273 (±0.03820213)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 215.04 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_39909_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_39909_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_39909_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (...

全体名称: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
要素
  • 複合体: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family C member 4
  • リガンド: vincristine
  • リガンド: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER
  • リガンド: MAGNESIUM ION

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超分子 #1: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (...

超分子名称: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: ATP-binding cassette sub-family C member 4

分子名称: ATP-binding cassette sub-family C member 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 152.203547 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHHHH HMLPVYQEVK PNPLQDANLC SRVFFWWLNP LFKIGHKRRL EEDDMYSVLP EDRSQHLGEE LQGFWDKEVL RAENDAQKP SLTRAIIKCY WKSYLVLGIF TLIEESAKVI QPIFLGKIIN YFENYDPMDS VALNTAYAYA TVLTFCTLIL A ILHHLYFY ...文字列:
MHHHHHHHHH HMLPVYQEVK PNPLQDANLC SRVFFWWLNP LFKIGHKRRL EEDDMYSVLP EDRSQHLGEE LQGFWDKEVL RAENDAQKP SLTRAIIKCY WKSYLVLGIF TLIEESAKVI QPIFLGKIIN YFENYDPMDS VALNTAYAYA TVLTFCTLIL A ILHHLYFY HVQCAGMRLR VAMCHMIYRK ALRLSNMAMG KTTTGQIVNL LSNDVNKFDQ VTVFLHFLWA GPLQAIAVTA LL WMEIGIS CLAGMAVLII LLPLQSCFGK LFSSLRSKTA TFTDARIRTM NEVITGIRII KMYAWEKSFS NLITNLRKKE ISK ILRSSC LRGMNLASFF SASKIIVFVT FTTYVLLGSV ITASRVFVAV TLYGAVRLTV TLFFPSAIER VSEAIVSIRR IQTF LLLDE ISQRNRQLPS DGKKMVHVQD FTAFWDKASE TPTLQGLSFT VRPGELLAVV GPVGAGKSSL LSAVLGELAP SHGLV SVHG RIAYVSQQPW VFSGTLRSNI LFGKKYEKER YEKVIKACAL KKDLQLLEDG DLTVIGDRGT TLSGGQKARV NLARAV YQD ADIYLLDDPL SAVDAEVSRH LFELCICQIL HEKITILVTH QLQYLKAASQ ILILKDGKMV QKGTYTEFLK SGIDFGS LL KKDNEESEQP PVPGTPTLRN RTFSESSVWS QQSSRPSLKD GALESQDTEN VPVTLSEENR SEGKVGFQAY KNYFRAGA H WIVFIFLILL NTAAQVAYVL QDWWLSYWAN KQSMLNVTVN GGGNVTEKLD LNWYLGIYSG LTVATVLFGI ARSLLVFYV LVNSSQTLHN KMFESILKAP VLFFDRNPIG RILNRFSKDI GHLDDLLPLT FLDFIQTLLQ VVGVVSVAVA VIPWIAIPLV PLGIIFIFL RRYFLETSRD VKRLESTTRS PVFSHLSSSL QGLWTIRAYK AEERCQELFD AHQDLHSEAW FLFLTTSRWF A VRLDAICA MFVIIVAFGS LILAKTLDAG QVGLALSYAL TLMGMFQWCV RQSAEVENMM ISVERVIEYT DLEKEAPWEY QK RPPPAWP HEGVIIFDNV NFMYSPGGPL VLKHLTALIK SQEKVGIVGR TGAGKSSLIS ALFRLSEPEG KIWIDKILTT EIG LHDLRK KMSIIPQEPV LFTGTMRKNL DPFNEHTDEE LWNALQEVQL KETIEDLPGK MDTELAESGS NFSVGQRQLV CLAR AILRK NQILIIDEAT ANVDPRTDEL IQKKIREKFA HCTVLTIAHR LNTIIDSDKI MVLDSGRLKE YDEPYVLLQN KESLF YKMV QQLGKAEAAA LTETAKQVYF KRNYPHIGHT DHMVTNTSNG QPSTLTIFET ALDYKDDDDK

UniProtKB: ATP-binding cassette sub-family C member 4

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分子 #2: vincristine

分子名称: vincristine / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: R1Q
分子量理論値: 824.958 Da
Chemical component information

ChemComp-R1Q:
vincristine / 薬剤, 化学療法薬*YM

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分子 #3: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER

分子名称: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: ANP
分子量理論値: 506.196 Da
Chemical component information

ChemComp-ANP:
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP / AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

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分子 #4: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度3 mg/mL
緩衝液pH: 8
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 50 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
ソフトウェア名称: EPU (ver. Version 3.2.0.4776REL)
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.96 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 209295
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルChain - Source name: AlphaFold / Chain - Initial model type: in silico model
得られたモデル

PDB-8zbs:
Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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