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- PDB-8zbt: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted human MRP4 withE1202Q... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8zbt
タイトルCryo-EM structure of nanodisc-reconstituted human MRP4 withE1202Q mutation (in complex with 5-Fluorouracil)
要素ATP-binding cassette sub-family C member 4
キーワードMEMBRANE PROTEIN / ATP-binding cassette sub-family C member 4 / Multidrug resistance proteins (MRPs) / multidrug-resistance (MDR) / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / guanine nucleotide transmembrane transporter activity / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / platelet degranulation / leukotriene transport / prostaglandin transport / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity ...15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / guanine nucleotide transmembrane transporter activity / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / platelet degranulation / leukotriene transport / prostaglandin transport / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / urate transport / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / glutathione transmembrane transporter activity / prostaglandin transmembrane transporter activity / urate transmembrane transporter activity / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / external side of apical plasma membrane / xenobiotic transmembrane transport / prostaglandin secretion / export across plasma membrane / Paracetamol ADME / ABC-type xenobiotic transporter / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / Azathioprine ADME / ABC-type xenobiotic transporter activity / bile acid and bile salt transport / efflux transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / cilium assembly / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / transport across blood-brain barrier / xenobiotic metabolic process / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / Platelet degranulation / basolateral plasma membrane / apical plasma membrane / intracellular membrane-bounded organelle / nucleolus / Golgi apparatus / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter ...ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / 5-FLUOROURACIL / ATP-binding cassette sub-family C member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.9 Å
データ登録者Xie, Z. / Long, F.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2021YFA0909500 中国
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2025
タイトル: Structural basis for the reversal of human MRP4-mediated multidrug resistance by lapatinib.
著者: Zhipeng Xie / Jiaxiang Lv / Wei Huang / Zhikun Wu / Rongli Zhu / Zixin Deng / Feng Long /
要旨: Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, ...Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, we show hMRP4 mediates the resistance of a broad spectrum of antitumor reagents in the cultured tumor cells, among which the cell resistance to vincristine and 5-fluorouracil is rescued by supplementing a tyrosinase inhibitor, lapatinib. The cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of hMRP4 in the substrate- or inhibitor-bound form are determined. Although lapatinib shares partial binding sites with vincristine and 5-fluorouracil using a similar set of crucial residues located in the central cavity of hMRP4, the high binding affinity of lapatinib and its unique binding mode with transmembrane helices TM2 and TM12 inside the pathway tunnel prohibit hMRP4 from structural transition between intermediate states during drug translocation. This study provides mechanistic insights into the therapeutical potential of lapatinib in combating hMRP4-mediated MDR.
履歴
登録2024年4月27日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年4月9日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: ATP-binding cassette sub-family C member 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)153,3966
ポリマ－152,2031
非ポリマー1,1935
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 ATP-binding cassette sub-family C member 4 / MRP/cMOAT-related ABC transporter / Multi-specific organic anion transporter B / MOAT-B / Multidrug ...MRP/cMOAT-related ABC transporter / Multi-specific organic anion transporter B / MOAT-B / Multidrug resistance-associated protein 4


分子量: 152202.562 Da / 分子数: 1 / 変異: E1202Q / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ABCC4, MOATB, MRP4
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O15439, トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う, ABC-type xenobiotic transporter, ABC-type glutathione-S-conjugate transporter
#2: 化合物 ChemComp-URF / 5-FLUOROURACIL / 5-FU


分子量: 130.077 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H3FN2O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤, 化学療法薬*YM
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP


分子量: 507.181 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted human MRP4 withE1202Q mutation (in complex with 5-Fluorouracil)
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 8
試料濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2EPUVersion 3.2.0.4776REL画像取得
9PHENIX1.20.1-4487モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 128199 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築Source name: AlphaFold / タイプ: in silico model
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 122.82 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.002610011
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.613413579
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03941569
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00321676
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.35961326

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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