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タイトルStructural basis for the reversal of human MRP4-mediated multidrug resistance by lapatinib.
ジャーナル・号・ページCell Rep, Vol. 44, Issue 4, Page 115466, Year 2025
掲載日2025年3月25日
著者Zhipeng Xie / Jiaxiang Lv / Wei Huang / Zhikun Wu / Rongli Zhu / Zixin Deng / Feng Long /
PubMed 要旨Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, ...Multidrug resistance proteins (MRPs) are one of the major mechanisms for developing cancer drug resistance. Human MRP4 (hMRP4) plays an important role in various chemotherapy-resistant cancers. Here, we show hMRP4 mediates the resistance of a broad spectrum of antitumor reagents in the cultured tumor cells, among which the cell resistance to vincristine and 5-fluorouracil is rescued by supplementing a tyrosinase inhibitor, lapatinib. The cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of hMRP4 in the substrate- or inhibitor-bound form are determined. Although lapatinib shares partial binding sites with vincristine and 5-fluorouracil using a similar set of crucial residues located in the central cavity of hMRP4, the high binding affinity of lapatinib and its unique binding mode with transmembrane helices TM2 and TM12 inside the pathway tunnel prohibit hMRP4 from structural transition between intermediate states during drug translocation. This study provides mechanistic insights into the therapeutical potential of lapatinib in combating hMRP4-mediated MDR.
リンクCell Rep / PubMed:40138312
手法EM (単粒子)
解像度2.96 - 3.9 Å
構造データ

39909

8zbs

EMDB-39909, PDB-8zbs:
Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with vincristine)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.96 Å

39910

8zbt

EMDB-39910, PDB-8zbt:
Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted human MRP4 withE1202Q mutation (in complex with 5-Fluorouracil)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

39911

8zbu

EMDB-39911, PDB-8zbu:
Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted human MRP4 withE1202Q mutation (in complex with lapatinib)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.28 Å

化合物

ChemComp-R1Q:
vincristine / 薬剤, 化学療法薬*YM

ChemComp-ANP:
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP / AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-URF:
5-FLUOROURACIL / 5-FU / 薬剤, 化学療法薬*YM

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-FMM:
N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINAZOLINAMINE / ラパチニブ / 阻害剤*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / ATP-binding cassette sub-family C member 4 / Multidrug resistance proteins (MRPs) / multidrug-resistance (MDR) / TRANSPORT PROTEIN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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