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- EMDB-37938: Partially closed Falcilysin bound to MK-4815, from MK-4815-treate... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37938
タイトルPartially closed Falcilysin bound to MK-4815, from MK-4815-treated dataset
マップデータmap after 'auto-refine' in RELION, after 'Bayesian polishing'
試料
  • 複合体: Falcilysin
    • タンパク質・ペプチド: Falcilysin
  • リガンド: 2-(aminomethyl)-3,5-ditert-butyl-phenol
  • リガンド: ZINC ION
キーワードfalcilysin partially closed conformation / MK-4815 binding / HYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


hemoglobin catabolic process / apicoplast / food vacuole / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; その他のペプチターゼ / vacuolar membrane / metalloendopeptidase activity / protein processing / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
: / Peptidase M16C associated / Peptidase M16C associated / PreP C-terminal domain / Peptidase M16C associated / Peptidase M16, C-terminal / Peptidase M16 inactive domain / Peptidase M16, N-terminal / Insulinase (Peptidase family M16) / Metalloenzyme, LuxS/M16 peptidase-like
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Plasmodium falciparum 3D7 (マラリア病原虫)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Lin JQ / Yan XF / Lescar J
資金援助 シンガポール, 1件
OrganizationGrant number国
Not funded シンガポール
引用ジャーナル: Commun Biol / 年: 2024
タイトル: Inhibition of falcilysin from Plasmodium falciparum by interference with its closed-to-open dynamic transition.
著者: Jianqing Lin / Xinfu Yan / Zara Chung / Chong Wai Liew / Abbas El Sahili / Evgeniya V Pechnikova / Peter R Preiser / Zbynek Bozdech / Yong-Gui Gao / Julien Lescar /
要旨: In the absence of an efficacious vaccine, chemotherapy remains crucial to prevent and treat malaria. Given its key role in haemoglobin degradation, falcilysin constitutes an attractive target. Here, ...In the absence of an efficacious vaccine, chemotherapy remains crucial to prevent and treat malaria. Given its key role in haemoglobin degradation, falcilysin constitutes an attractive target. Here, we reveal the mechanism of enzymatic inhibition of falcilysin by MK-4815, an investigational new drug with potent antimalarial activity. Using X-ray crystallography, we determine two binary complexes of falcilysin in a closed state, bound with peptide substrates from the haemoglobin α and β chains respectively. An antiparallel β-sheet is formed between the substrate and enzyme, accounting for sequence-independent recognition at positions P2 and P1. In contrast, numerous contacts favor tyrosine and phenylalanine at the P1' position of the substrate. Cryo-EM studies reveal a majority of unbound falcilysin molecules adopting an open conformation. Addition of MK-4815 shifts about two-thirds of falcilysin molecules to a closed state. These structures give atomic level pictures of the proteolytic cycle, in which falcilysin interconverts between a closed state conducive to proteolysis, and an open conformation amenable to substrate diffusion and products release. MK-4815 and quinolines bind to an allosteric pocket next to a hinge region of falcilysin and hinders this dynamic transition. These data should inform the design of potent inhibitors of falcilysin to combat malaria.
履歴
登録2023年10月31日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年8月7日-
マップ公開2024年8月7日-
更新2025年2月19日-
現状2025年2月19日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37938.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37938.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 8 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈map after 'auto-refine' in RELION, after 'Bayesian polishing'
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.16 Å/pix.
x 128 pix.
= 148.48 Å		1.16 Å/pix.
x 128 pix.
= 148.48 Å		1.16 Å/pix.
x 128 pix.
= 148.48 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.16 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.016
最小 - 最大-0.03654081 - 0.08960914
平均 (標準偏差)0.00009574618 (±0.0045482237)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ128128128
Spacing128128128
セルA=B=C: 148.48 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_37938_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: unmasked map from 'Post-processing' in RELION

ファイルemd_37938_additional_1.map
注釈unmasked map from 'Post-processing' in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: masked map from 'Post-processing' in RELION

ファイルemd_37938_additional_2.map
注釈masked map from 'Post-processing' in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_37938_half_map_1.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_37938_half_map_2.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Falcilysin

全体名称: Falcilysin
要素
  • 複合体: Falcilysin
    • タンパク質・ペプチド: Falcilysin
  • リガンド: 2-(aminomethyl)-3,5-ditert-butyl-phenol
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: Falcilysin

超分子名称: Falcilysin / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Plasmodium falciparum 3D7 (マラリア病原虫)

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分子 #1: Falcilysin

分子名称: Falcilysin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; その他のペプチターゼ
由来(天然)生物種: Plasmodium falciparum 3D7 (マラリア病原虫)
分子量理論値: 135.039359 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: MHHHHHHSSG VDLGTENLYF QSMEWIHEKS PKHNSYDIIE KRYNEEFKMT YTVYQHKKAK TQVISLGTND PLDVEQAFAF YVKTLTHSG KGIPHILEHS VLSGSKNYNY KNSIGLLEKG TLHTHLNAYT FNDRTVYMAG SMNNKDFFNI MGVYMDSVFQ P NVLENKYI ...文字列:
MHHHHHHSSG VDLGTENLYF QSMEWIHEKS PKHNSYDIIE KRYNEEFKMT YTVYQHKKAK TQVISLGTND PLDVEQAFAF YVKTLTHSG KGIPHILEHS VLSGSKNYNY KNSIGLLEKG TLHTHLNAYT FNDRTVYMAG SMNNKDFFNI MGVYMDSVFQ P NVLENKYI FETEGWTYEV EKLKEDEKGK AEIPQMKDYK VSFNGIVYNE MKGALSSPLE DLYHEEMKYM FPDNVHSNNS GG DPKEITN LTYEEFKEFY YKNYNPKKVK VFFFSKNNPT ELLNFVDQYL GQLDYSKYRD DAVESVEYQT YKKGPFYIKK KYG DHSEEK ENLVSVAWLL NPKVDKTNNH NNNHSNNQSS ENNGYSNGSH SSDLSLENPT DYFVLLIINN LLIHTPESVL YKAL TDCGL GNNVIDRGLN DSLVQYIFSI GLKGIKRNNE KIKNFDKVHY EVEDVIMNAL KKVVKEGFNK SAVEASINNI EFILK EANL KTSKSIDFVF EMTSKLNYNR DPLLIFEFEK YLNIVKNKIK NEPMYLEKFV EKHFINNAHR SVILLEGDEN YAQEQE NLE KQELKKRIEN FNEQEKEQVI KNFEELSKYK NAEESPEHLN KFPIISISDL NKKTLEVPVN VYFTNINENN NIMETYN KL KTNEHMLKDN MDVFLKKYVL KNDKHNTNNN NNNNNNMDYS FTETKYEGNV PILVYEMPTT GIVYLQFVFS LDHLTVDE L AYLNLFKTLI LENKTNKRSS EDFVILREKN IGSMSANVAL YSKDDHLNVT DKYNAQALFN LEMHVLSHKC NDALNIALE AVKESDFSNK KKVIDILKRK INGMKTTFSE KGYAILMKYV KAHLNSKHYA HNIIYGYENY LKLQEQLELA ENDFKTLENI LVRIRNKIF NKKNLMVSVT SDYGALKHLF VNSNESLKNL VSYFEENDKY INDMQNKVND PTVMGWNEEI KSKKLFDEEK V KKEFFVLP TFVNSVSMSG ILFKPGEYLD PSFTVIVAAL KNSYLWDTVR GLNGAYGVFA DIEYDGSVVF LSARDPNLEK TL ATFRESA KGLRKMADTM TENDLLRYII NTIGTIDKPR RGIELSKLSF LRLISNESEQ DRVEFRKRIM NTKKEDFYKF ADL LESKVN EFEKNIVIIT TKEKANEYIA NVDGEFKKVL IE

UniProtKB: Falcilysin

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分子 #2: 2-(aminomethyl)-3,5-ditert-butyl-phenol

分子名称: 2-(aminomethyl)-3,5-ditert-butyl-phenol / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: H8F
分子量理論値: 235.365 Da
Chemical component information

ChemComp-H8F:
2-(aminomethyl)-3,5-ditert-butyl-phenol

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分子 #3: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 20 mM Na HEPES, 300 mM NaCl, 0.5 mM TCEP, pH 7.5
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 98298
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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