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万見
- PDB-7sht: Structure of a partially disrupted IgE high affinity receptor com... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7sht
タイトルStructure of a partially disrupted IgE high affinity receptor complex bound to an omalizumab variant
要素
  • (clone_7 Variable fragment ...) x 2
  • High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
  • Immunoglobulin heavy constant epsilon
キーワードIMMUNE SYSTEM / IgE / allergy / Xolair / Omalizumab
機能・相同性
機能・相同性情報


high-affinity IgE receptor activity / adaptive immune memory response / primary adaptive immune response / IgE B cell receptor complex / type I hypersensitivity / B cell antigen processing and presentation / Fc receptor-mediated immune complex endocytosis / eosinophil degranulation / IgE immunoglobulin complex / macrophage activation ...high-affinity IgE receptor activity / adaptive immune memory response / primary adaptive immune response / IgE B cell receptor complex / type I hypersensitivity / B cell antigen processing and presentation / Fc receptor-mediated immune complex endocytosis / eosinophil degranulation / IgE immunoglobulin complex / macrophage activation / IgE binding / type 2 immune response / Fc epsilon receptor (FCERI) signaling / antibody-dependent cellular cytotoxicity / mast cell degranulation / B cell proliferation / macrophage differentiation / immunoglobulin mediated immune response / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / immunoglobulin complex, circulating / immunoglobulin receptor binding / FCERI mediated Ca+2 mobilization / complement activation, classical pathway / FCERI mediated MAPK activation / antigen binding / B cell receptor signaling pathway / FCERI mediated NF-kB activation / antibacterial humoral response / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / adaptive immune response / cell surface receptor signaling pathway / blood microparticle / inflammatory response / immune response / external side of plasma membrane / cell surface / extracellular space / extracellular exosome / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Immunoglobulin domain / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set ...Immunoglobulin domain / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
Immunoglobulin heavy constant epsilon / High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 7.29 Å
データ登録者Pennington, L.F. / Jardetzky, T.S.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)AI115469 米国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)5F30AI120510-03 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Directed evolution of and structural insights into antibody-mediated disruption of a stable receptor-ligand complex.
著者: Luke F Pennington / Pascal Gasser / Silke Kleinboelting / Chensong Zhang / Georgios Skiniotis / Alexander Eggel / Theodore S Jardetzky /
要旨: Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional ...Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional mechanism where antibody-mediated "disruption" of stable high-affinity macromolecular complexes can potentially enhance therapeutic efficacy. However, this mechanism is not well understood or utilized therapeutically. Here, we investigate and engineer the weak disruptive activity of an existing therapeutic antibody, omalizumab, which targets IgE antibodies to block the allergic response. We develop a yeast display approach to select for and engineer antibody disruptive efficiency and generate potent omalizumab variants that dissociate receptor-bound IgE. We determine a low resolution cryo-EM structure of a transient disruption intermediate containing the IgE-Fc, its partially dissociated receptor and an antibody inhibitor. Our results provide a conceptual framework for engineering disruptive inhibitors for other targets, insights into the failure in clinical trials of the previous high affinity omalizumab HAE variant and anti-IgE antibodies that safely and rapidly disarm allergic effector cells.
履歴
登録2021年10月11日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年12月15日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-25136
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha
B: Immunoglobulin heavy constant epsilon
D: Immunoglobulin heavy constant epsilon
H: clone_7 Variable fragment heavy chain
J: clone_7 Variable fragment heavy chain
K: clone_7 Variable fragment light chain
L: clone_7 Variable fragment light chain
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)153,77214
ポリマ－150,2757
非ポリマー3,4967
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 3分子 ABD

#1: タンパク質 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha / Fc-epsilon RI-alpha / FcERI / IgE Fc receptor subunit alpha


分子量: 22541.799 Da / 分子数: 1 / 断片: extracellular portion / 変異: W156C / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FCER1A, FCE1A / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P12319
#2: タンパク質 Immunoglobulin heavy constant epsilon / Ig epsilon chain C region / Ig epsilon chain C region ND


分子量: 35773.160 Da / 分子数: 2 / 変異: G335C / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: IGHE / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P01854

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抗体 , 2種, 4分子 HJKL

#3: 抗体 clone_7 Variable fragment heavy chain


分子量: 13451.814 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#4: 抗体 clone_7 Variable fragment light chain


分子量: 14641.863 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)

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糖 , 4種, 7分子

#5: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#6: 多糖 beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta- ...beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 586.542 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,3,2/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5]/1-1-2/a4-b1_b4-c1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{}}}LINUCSPDB-CARE
#7: 多糖 alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]alpha-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2- ...alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]alpha-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 910.823 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-3[DManpa1-6]DManpa1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,5,4/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-2-2/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-e1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][a-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}[(6+1)][a-D-Manp]{}}}}LINUCSPDB-CARE
#8: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Locked complex of IgE-Fc (G335C) and alpha chain of the high affinity IgE receptor (W156C) bound to clone_7 scFV
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 4.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 200 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影平均露光時間: 2 sec. / 電子線照射量: 44 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 523

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
PHENIX(1.14_3260:phenix.real_space_refine)精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
4cryoSPARCCTF補正
7PHENIXモデルフィッティング
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 7.29 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 24396 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT
詳細: Initial local fitting done in Chimera, followed by auto dock, and a single round of real space refinement. Carbohydrates were automatically built in phenix when possible, and a handful of ...詳細: Initial local fitting done in Chimera, followed by auto dock, and a single round of real space refinement. Carbohydrates were automatically built in phenix when possible, and a handful of flagged outliers in geometry were fixed manually in Phenix.
原子モデル構築
IDPDB-IDPDB chain-ID 3D fitting-IDPdb chain residue range
11F6A

1f6a

A11-329
21F6A

1f6a

B1335-544
34J4P

4j4p

B11-329
精密化交差検証法: THROUGHOUT
原子変位パラメータBiso max: 756.63 Å2 / Biso mean: 344.0879 Å2 / Biso min: 20 Å2

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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