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- EMDB-37803: Cryo-EM Structure of Mouse TLR4/MD-2/DLAM5 Complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37803
タイトルCryo-EM Structure of Mouse TLR4/MD-2/DLAM5 Complex
マップデータmain map
試料
  • 複合体: mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex
    • タンパク質・ペプチド: Lymphocyte antigen 96
    • タンパク質・ペプチド: Toll-like receptor 4
  • リガンド: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: (3~{S})-3-decanoyloxytetradecanoic acid
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{S})-2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4,6-bis(oxidanyl)oxan-3-yl] dihydrogen phosphate
キーワードInnate immune system / Toll-like receptors / TLR4 agonist / Vaccine adjuvants / Disaccharide-based lipid A mimetics / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


MyD88-independent TLR4 cascade / Caspase activation via Death Receptors in the presence of ligand / Toll Like Receptor 4 (TLR4) Cascade / Heme signaling / nitric oxide production involved in inflammatory response / Regulation of TLR by endogenous ligand / growth plate cartilage morphogenesis / TRIF-mediated programmed cell death / positive regulation of cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / NK T cell activation ...MyD88-independent TLR4 cascade / Caspase activation via Death Receptors in the presence of ligand / Toll Like Receptor 4 (TLR4) Cascade / Heme signaling / nitric oxide production involved in inflammatory response / Regulation of TLR by endogenous ligand / growth plate cartilage morphogenesis / TRIF-mediated programmed cell death / positive regulation of cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / NK T cell activation / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / IRAK2 mediated activation of TAK1 complex upon TLR7/8 or 9 stimulation / Regulation of TBK1, IKKε (IKBKE)-mediated activation of IRF3, IRF7 / lipopolysaccharide immune receptor activity / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 1 signaling pathway / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / Toll-like receptor 4 binding / positive regulation of matrix metallopeptidase secretion / mast cell activation / detection of lipopolysaccharide / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / regulation of dendritic cell cytokine production / innate immune response-activating signaling pathway / lipopolysaccharide receptor complex / positive regulation of lymphocyte proliferation / negative regulation of interleukin-23 production / cellular response to oxidised low-density lipoprotein particle stimulus / wound healing involved in inflammatory response / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / B cell proliferation involved in immune response / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 signaling pathway / positive regulation of stress-activated MAPK cascade / leukotriene metabolic process / activation of NF-kappaB-inducing kinase activity / positive regulation of interleukin-1 production / TRIF-dependent toll-like receptor signaling pathway / positive regulation of interleukin-13 production / response to fatty acid / intestinal epithelial structure maintenance / macrophage activation / astrocyte development / microglia differentiation / regulation of tumor necrosis factor production / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / positive regulation of platelet activation / signal transduction involved in regulation of gene expression / negative regulation of interleukin-17 production / positive regulation of macrophage activation / positive regulation of lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / bone morphogenesis / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 2 production / positive regulation of cytokine production involved in inflammatory response / negative regulation of cold-induced thermogenesis / positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / positive regulation of macrophage cytokine production / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / toll-like receptor 4 signaling pathway / positive regulation of smooth muscle cell migration / toll-like receptor signaling pathway / cellular response to lipoteichoic acid / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / negative regulation of type II interferon production / negative regulation of interleukin-6 production / positive regulation of interferon-alpha production / positive regulation of interleukin-10 production / negative regulation of tumor necrosis factor production / phagocytosis / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / phosphatidylinositol 3-kinase binding / phagocytic cup / positive regulation of B cell proliferation / ERK1 and ERK2 cascade / cellular response to platelet-derived growth factor stimulus / positive regulation of chemokine production / ruffle / positive regulation of interleukin-12 production / canonical NF-kappaB signal transduction / negative regulation of cytokine production involved in inflammatory response / activation of innate immune response / neurogenesis / positive regulation of interferon-beta production / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / : / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of interleukin-8 production / response to bacterium / lipopolysaccharide binding / cellular response to mechanical stimulus / microglial cell activation / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of JNK cascade / cellular response to type II interferon / positive regulation of type II interferon production / cellular response to amyloid-beta / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / positive regulation of tumor necrosis factor production
類似検索 - 分子機能
Lymphocyte antigen 96 / MD-2-related lipid-recognition domain / Domain involved in innate immunity and lipid metabolism. / Toll-like receptor / TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain ...Lymphocyte antigen 96 / MD-2-related lipid-recognition domain / Domain involved in innate immunity and lipid metabolism. / Toll-like receptor / TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / Immunoglobulin E-set
類似検索 - ドメイン・相同性
Lymphocyte antigen 96 / Toll-like receptor 4
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Fu Y / Kim H / Kim HM
資金援助 韓国, 1件
OrganizationGrant number国
Other governmentInstitute for Basic Science, IBS 韓国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural insight into TLR4/MD-2 activation by synthetic LPS mimetics with distinct binding modes.
著者: Yaoyao Fu / Hyojin Kim / Dong Sun Lee / Ah-Reum Han / Holger Heine / Alla Zamyatina / Ho Min Kim /
要旨: The mammalian pattern-recognition receptor TLR4/MD-2 (Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2) can be activated by a wide variety of pathogen-associated and endogenous molecules, with ...The mammalian pattern-recognition receptor TLR4/MD-2 (Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2) can be activated by a wide variety of pathogen-associated and endogenous molecules, with Gram-negative bacterial lipopolysaccharide (LPS) being the primary natural TLR4 agonist. Activation of TLR4 triggers cellular signaling that enables the beneficial innate immune responses and enhances adaptive immunity, thereby emphasizing the potential of TLR4 agonists for the management of diseases with an immunopathological background and for use as vaccine adjuvants. Given the challenges associated with LPS-derived products, including structural complexity, heterogeneity, toxicity, and species specificity, synthetic molecules targeting TLR4/MD-2 offer a promising alternative. Here, we elucidate the structural basis for the recognition of synthetic LPS-mimicking glycolipids, Disaccharide Lipid A Mimetics (DLAMs), by human and mouse TLR4/MD-2 through cryo-EM structures of six dimeric [TLR4/MD-2/ligand] complexes resolved at 2.2-3.1 Å. We reveal that the specific binding modes of DLAMs, distinct from those of LPS, are essential for the species-independent TLR4 agonistic activity. DLAMs function as a molecular bridge, effectively induce the dimerization of TLR4/MD-2 complexes through specific carbohydrate structure-relevant ligand-protein interactions. Our findings reveal the distinct molecular modes of TLR4 activation, and provide a structural basis for the rationale design and development of innovative, highly potent TLR4-targeting immunotherapeutics and adjuvants.
履歴
登録2023年10月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年10月23日-
マップ公開2024年10月23日-
更新2025年5月14日-
現状2025年5月14日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37803.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37803.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈main map
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.88 Å/pix.
x 400 pix.
= 353.2 Å		0.88 Å/pix.
x 400 pix.
= 353.2 Å		0.88 Å/pix.
x 400 pix.
= 353.2 Å

表面

投影像

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.883 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.04
最小 - 最大-0.60894626 - 1.483962
平均 (標準偏差)-0.0017275941 (±0.025692878)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ400400400
Spacing400400400
セルA=B=C: 353.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half A map

ファイルemd_37803_half_map_1.map
注釈half A map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half B map

ファイルemd_37803_half_map_2.map
注釈half B map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex

全体名称: mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex
要素
  • 複合体: mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex
    • タンパク質・ペプチド: Lymphocyte antigen 96
    • タンパク質・ペプチド: Toll-like receptor 4
  • リガンド: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: (3~{S})-3-decanoyloxytetradecanoic acid
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{S})-2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4,6-bis(oxidanyl)oxan-3-yl] dihydrogen phosphate

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超分子 #1: mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex

超分子名称: mouse TLR4/MD2/DLAM5 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #2, #1
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)

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分子 #1: Toll-like receptor 4

分子名称: Toll-like receptor 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 68.651281 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: NPCIEVVPNI TYQCMDQKLS KVPDDIPSST KNIDLSFNPL KILKSYSFSN FSELQWLDLS RCEIETIEDK AWHGLHHLSN LILTGNPIQ SFSPGSFSGL TSLENLVAVE TKLASLESFP IGQLITLKKL NVAHNFIHSC KLPAYFSNLT NLVHVDLSYN Y IQTITVND ...文字列:
NPCIEVVPNI TYQCMDQKLS KVPDDIPSST KNIDLSFNPL KILKSYSFSN FSELQWLDLS RCEIETIEDK AWHGLHHLSN LILTGNPIQ SFSPGSFSGL TSLENLVAVE TKLASLESFP IGQLITLKKL NVAHNFIHSC KLPAYFSNLT NLVHVDLSYN Y IQTITVND LQFLRENPQV NLSLDMSLNP IDFIQDQAFQ GIKLHELTLR GNFNSSNIMK TCLQNLAGLH VHRLILGEFK DE RNLEIFE PSIMEGLCDV TIDEFRLTYT NDFSDDIVKF HCLANVSAMS LAGVSIKYLE DVPKHFKWQS LSIIRCQLKQ FPT LDLPFL KSLTLTMNKG SISFKKVALP SLSYLDLSRN ALSFSGCCSY SDLGTNSLRH LDLSFNGAII MSANFMGLEE LQHL DFQHS TLKRVTEFSA FLSLEKLLYL DISYTNTKID FDGIFLGLTS LNTLKMAGNS FKDNTLSNVF ANTTNLTFLD LSKCQ LEQI SWGVFDTLHR LQLLNMSHNN LLFLDSSHYN QLYSLSTLDC SFNRIETSKG ILQHFPKSLA FFNLTNNSVA CICEHQ KFL QWVKEQKQFL VNVEQMTCAT PVEMNTSLVL DFNNSTCYMY K

UniProtKB: Toll-like receptor 4

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分子 #2: Lymphocyte antigen 96

分子名称: Lymphocyte antigen 96 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 16.411711 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
EKQQWFCNSS DAIISYSYCD HLKFPISISS EPCIRLRGTN GFVHVEFIPR GNLKYLYFNL FISVNSIELP KRKEVLCHGH DDDYSFCRA LKGETVNTSI PFSFEGILFP KGHYRCVAEA IAGDTEEKLF CLNFTIIHRR DVN

UniProtKB: Lymphocyte antigen 96

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分子 #3: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose

分子名称: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: GP4
分子量理論値: 259.151 Da
Chemical component information

ChemComp-GP4:
2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose

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分子 #4: (3~{S})-3-decanoyloxytetradecanoic acid

分子名称: (3~{S})-3-decanoyloxytetradecanoic acid / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: A1L01
分子量理論値: 398.62 Da

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分子 #5: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 14 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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分子 #6: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid

分子名称: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 2 / 式: 2IL
分子量理論値: 426.673 Da
Chemical component information

ChemComp-2IL:
(3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid

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分子 #7: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid

分子名称: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 2 / 式: 0IL
分子量理論値: 454.726 Da

-
分子 #8: [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{S})-2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4,6-bis(ox...

分子名称: [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{S})-2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4,6-bis(oxidanyl)oxan-3-yl] dihydrogen phosphate
タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 2 / 式: X6N
分子量理論値: 274.162 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTrisTris
200.0 mMNaClsodium chloride
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 5 sec. / 詳細: 10mA
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 6998 / 平均電子線量: 40.1 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
最大 デフォーカス（公称値）: 3.3000000000000003 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

3vq2

最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1) / 使用した粒子像数: 714161
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

3vq2


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL
得られたモデル

PDB-8wsa:
Cryo-EM Structure of Mouse TLR4/MD-2/DLAM5 Complex

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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