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- PDB-8bhg: GABA-A receptor a5 heteromer - a5V2 - Bretazenil -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8bhg
タイトルGABA-A receptor a5 heteromer - a5V2 - Bretazenil
要素(Gamma-aminobutyric acid receptor subunit ...) x 2
キーワードMEMBRANE PROTEIN / pLGIC GABA Neurotransmission
機能・相同性
機能・相同性情報


benzodiazepine receptor activity / GABA receptor binding / cellular response to histamine / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / inhibitory synapse assembly / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / innervation ...benzodiazepine receptor activity / GABA receptor binding / cellular response to histamine / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / inhibitory synapse assembly / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / innervation / postsynaptic specialization membrane / neuronal cell body membrane / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / synaptic transmission, GABAergic / chloride channel activity / adult behavior / associative learning / cochlea development / Signaling by ERBB4 / behavioral fear response / chloride channel complex / dendrite membrane / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / cytoplasmic vesicle membrane / chloride transmembrane transport / post-embryonic development / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / GABA-ergic synapse / signaling receptor activity / presynaptic membrane / dendritic spine / postsynaptic membrane / postsynapse / axon / signal transduction / nucleoplasm / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, gamma 2 subunit / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-1/4 / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region ...Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, gamma 2 subunit / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-1/4 / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor / Neurotransmitter-gated ion-channel / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain superfamily / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand binding domain
類似検索 - ドメイン・相同性
NITRATE ION / Bretazenil / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2 / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.39 Å
データ登録者Miller, P.S. / Malinauskas, T.M. / Omari, K.E. / Aricescu, A.R.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号
Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC)BB/M024709/1 英国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / : 2023
タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors.
著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller /
要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
履歴
登録2022年10月31日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年11月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年12月27日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年11月20日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
B: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2
C: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
D: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
E: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)210,36524
ポリマ-204,3475
非ポリマー6,01719
25214
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)81.140, 137.637, 113.351
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 106.060, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1(chain "A" and (resid 15 through 75 or resid 77...
d_2ens_1(chain "C" and (resid 15 through 75 or resid 77...
d_3ens_1(chain "D" and (resid 15 through 75 or resid 77...
d_4ens_1(chain "E" and (resid 15 through 75 or resid 77...

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg label comp-IDEnd label comp-IDLabel asym-IDLabel seq-ID
d_11ens_1ILEASPA2 - 62
d_12ens_1ARGLEUA64 - 65
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d_14ens_1GLNGLNA72
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d_16ens_1ASNLEUA113 - 145
d_17ens_1PHETHRA147 - 162
d_18ens_1SERSERA168 - 176
d_19ens_1LEUTHRA178 - 301
d_110ens_1SERASPA303 - 312
d_111ens_1METARGA314 - 316
d_112ens_1VALTYRA318 - 334
d_21ens_1ILEASPC2 - 62
d_22ens_1ARGLEUC64 - 65
d_23ens_1PHEPROC67 - 70
d_24ens_1GLNGLNC72
d_25ens_1LEUILEC74 - 111
d_26ens_1ASNLEUC113 - 145
d_27ens_1PHETHRC147 - 162
d_28ens_1SERSERC168 - 176
d_29ens_1LEUTHRC178 - 301
d_210ens_1SERASPC303 - 312
d_211ens_1METARGC314 - 316
d_212ens_1VALTYRC318 - 334
d_31ens_1ILEASPD1 - 61
d_32ens_1ARGLEUD63 - 64
d_33ens_1PHEPROD66 - 69
d_34ens_1GLNGLND71
d_35ens_1LEUILED73 - 110
d_36ens_1ASNLEUD112 - 144
d_37ens_1PHETHRD146 - 161
d_38ens_1SERSERD167 - 175
d_39ens_1LEUTHRD177 - 300
d_310ens_1SERASPD302 - 311
d_311ens_1METARGD313 - 315
d_312ens_1VALTYRD317 - 333
d_41ens_1ILEASPE2 - 62
d_42ens_1ARGLEUE64 - 65
d_43ens_1PHEPROE67 - 70
d_44ens_1GLNGLNE72
d_45ens_1LEUILEE74 - 111
d_46ens_1ASNLEUE113 - 145
d_47ens_1PHETHRE147 - 162
d_48ens_1SERSERE168 - 176
d_49ens_1LEUTHRE178 - 301
d_410ens_1SERASPE303 - 312
d_411ens_1METARGE314 - 316
d_412ens_1VALTYRE318 - 334

NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(-0.816753965755, -0.576143146624, -0.0311774601751), (0.575755341408, -0.810293601402, -0.10922484318), (0.0376662483513, -0.107160413054, 0.993528006454)59.0938283512, 43.9556783957, 2.71591499503
2given(-0.809358824686, 0.585622546946, 0.0445480124247), (-0.586778824636, -0.803052435411, -0.103910523714), (-0.0250779556816, -0.110240729716, 0.993588485063)20.3559358657, 69.0509113205, 4.0643571609
3given(0.314329750914, 0.946958959021, 0.0668246782243), (-0.947721947425, 0.31709909776, -0.035654909464), (-0.0549537811231, -0.0521238153721, 0.997127469189)-16.8005361074, 41.7286720745, 2.69822156133

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要素

-
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit ... , 2種, 5分子 ACDEB

#1: タンパク質
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 / GABA(A) receptor subunit alpha-5


分子量: 40148.879 Da / 分子数: 4
変異: I79M,T82N,V98I,R101A,S103T,N121D,L123R,L124V,S126D,K127Q,G138D,I142F,N145W,L152M,L155I,E156W,D157N,T160R,L161V,Q176D,A184E,H185Q,A186N,P287A,I336L,T340F,F344I,V335I
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRA5 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31644
#2: タンパク質 Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2 / GABA(A) receptor subunit gamma-2


分子量: 43751.930 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRG2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P18507

-
, 2種, 11分子

#4: 糖
ChemComp-DMU / DECYL-BETA-D-MALTOPYRANOSIDE / DECYLMALTOSIDE / デシルβ-マルトシド


タイプ: D-saccharide / 分子量: 482.562 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / : C22H42O11 / コメント: 可溶化剤*YM
#6: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / : C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 3種, 22分子

#3: 化合物
ChemComp-QMU / Bretazenil / ~{tert}-butyl (7~{S})-14-bromanyl-12-oxidanylidene-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{7,11}]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate / ブレタゼニル


分子量: 418.284 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / : C19H20BrN3O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-NO3 / NITRATE ION


分子量: 62.005 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / : NO3
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 14 / 由来タイプ: 天然 / : H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.98 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.68 %
結晶化温度: 279 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 22% PEG 400 0.37M potassium nitrate 0.1 M 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid (MES) pH 6.5

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データ収集

回折平均測定温度: 298 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.9537 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 XE 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年8月4日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9537 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.39→48.56 Å / Num. obs: 43371 / % possible obs: 91.2 % / 冗長度: 13.3 % / Biso Wilson estimate: 41.25 Å2 / CC1/2: 0.99 / Rmerge(I) obs: 0.184 / Net I/σ(I): 10.4
反射 シェル解像度: 2.39→2.7 Å / Rmerge(I) obs: 1.132 / Num. unique obs: 428 / CC1/2: 0.596

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC1.20.1_4487精密化
PHENIX1.20.1_4487精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
REFMAC位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4COF
解像度: 2.39→48.56 Å / SU ML: 0.3244 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 35.4728
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2835 2205 5.08 %
Rwork0.2573 41166 -
obs0.2586 43371 91.2 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 58.3 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.39→48.56 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数13556 0 386 14 13956
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.003314319
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.554119499
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.04012213
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00352514
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.36855288
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.64293810191
ens_1d_3AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.605296613968
ens_1d_4AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.585210087457
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.39-2.440.493950.386389X-RAY DIFFRACTION1.61
2.45-2.50.4814120.3612252X-RAY DIFFRACTION4.65
2.5-2.560.3799240.3554453X-RAY DIFFRACTION8.18
2.56-2.630.4194320.3497614X-RAY DIFFRACTION10.99
2.63-2.710.3368360.3357763X-RAY DIFFRACTION13.61
2.71-2.80.3876450.3336925X-RAY DIFFRACTION16.58
2.8-2.90.3375460.32471101X-RAY DIFFRACTION19.58
2.9-3.010.3506720.31271386X-RAY DIFFRACTION24.88
3.01-3.150.36461040.34481867X-RAY DIFFRACTION33.57
3.15-3.320.33161660.33082727X-RAY DIFFRACTION49.33
3.32-3.530.31462360.30554136X-RAY DIFFRACTION73.94
3.53-3.80.31782400.26624668X-RAY DIFFRACTION83.85
3.8-4.180.27912660.24095314X-RAY DIFFRACTION94.66
4.18-4.780.23582800.21935607X-RAY DIFFRACTION99.83
4.78-6.030.26053430.22785575X-RAY DIFFRACTION99.97
6.03-48.560.26862980.2495689X-RAY DIFFRACTION99.75
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL112)L122)L132)L222)L232)L332)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T112)T122)T132)T222)T232)T332)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.3234224695580.0509072858219-0.1776191479730.686057343396-0.05313324688241.463994371570.1971992487-0.1565730397030.189130804913-0.180840018869-0.0844838965670.441215445489-0.106023931624-0.730197672703-0.1648321940090.2257413691040.02786436227660.08893074187360.5949590979190.08125306372670.2732012742217.9241705380530.8786485137256.570259081
20.4161044493390.211365456210.01742592866690.6684937160190.06553294206040.6878183002070.131312695819-0.0555970970201-0.0713726424228-0.117905256509-0.1004043890480.2917297653660.251860238879-0.305694082596-0.07015848765710.807836990102-0.758719062968-0.1057463981060.7908557016440.1258225737120.3846220916554.232600453296.38590579968254.885848329
30.3228377445220.0579872568708-0.01584168165050.2580290582580.2147829452690.4565103391230.154647747359-0.162193999613-0.307199260911-0.00725261390069-0.0330419587388-0.09792635694950.4354108437130.0260173832680.02432536037671.28586029016-0.0917805437558-0.07150662098540.229117178580.1347656383820.37724649871526.2477585711-4.42964344056254.127452043
40.4888128054830.184456924833-0.2249546010020.3671063029670.2263487195310.60424731540.1397706442850.037644602493-0.1578532770290.05030836665540.0594473643009-0.4842884710040.2493850498610.4946702173710.01594017018570.5598624618240.4987658433110.1156737296340.672191043840.01304599502760.37573398446143.610545168712.882978242255.347302257
50.4431803828620.132059747517-0.1413448272270.620972487805-0.04527805699660.936574705370.169111035313-0.1156917522450.18003474825-0.182280300836-0.0226073843561-0.258169272963-0.3031490135260.2522741961770.100504567370.191922858452-0.2866651363960.1128661676660.131420312120.02021939779250.13337939521432.297921818134.8142671953256.585386152
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11(chain 'D' and resid 15 through 456)DD15 - 4561 - 335
22(chain 'E' and resid 14 through 456)EE14 - 4561 - 336
33(chain 'A' and resid 14 through 456)AA14 - 4561 - 336
44(chain 'B' and resid 23 through 464)BB23 - 4631 - 334
55(chain 'C' and resid 14 through 455)CC14 - 4541 - 334

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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