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- PDB-8bhk: GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - Diazepam -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8bhk
タイトルGABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - Diazepam
要素Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
キーワードMEMBRANE PROTEIN / pLGIC GABA Neurotransmission
機能・相同性
機能・相同性情報


GABA receptor binding / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / inhibitory synapse assembly / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / innervation / postsynaptic specialization membrane / neuronal cell body membrane ...GABA receptor binding / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / inhibitory synapse assembly / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / innervation / postsynaptic specialization membrane / neuronal cell body membrane / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / synaptic transmission, GABAergic / associative learning / cochlea development / behavioral fear response / chloride channel complex / dendrite membrane / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / chloride transmembrane transport / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / GABA-ergic synapse / signaling receptor activity / presynaptic membrane / postsynapse / signal transduction / nucleoplasm / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor ...Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor / Neurotransmitter-gated ion-channel / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain superfamily / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand binding domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-DZP / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Miller, P.S. / Malinauskas, T.M. / Kasaragod, V.B. / Chirgadze, D.Y.
資金援助1件
組織認可番号国
Other government
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2023
タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors.
著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller /
要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
履歴
登録2022年10月31日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年11月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年11月8日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title ..._citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22023年11月15日Group: Database references / カテゴリ: citation_author / Item: _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32023年12月27日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.42024年11月13日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
B: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
C: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
D: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
E: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)207,81915
ポリマ－205,2905
非ポリマー2,53010
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1chain "B"
d_2ens_1chain "C"
d_3ens_1chain "A"
d_4ens_1chain "E"
d_5ens_1chain "D"

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg label comp-IDEnd label comp-IDLabel asym-IDLabel seq-ID
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NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(0.308356524743, -0.951270856441, 0.000106464998585), (0.951270862109, 0.308356519953, -5.92075286562E-5), (2.34932200319E-5, 0.000119534078764, 0.99999999258)224.983199183, -35.552250091, -0.0203529829871
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4given(-0.809276136659, -0.587428399111, 0.000102726609887), (0.587428362791, -0.809276130553, -0.000251208861013), (0.000230701412421, -0.000142952812274, 0.999999963171)328.234742442, 167.37101964, -0.0110332464774

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要素

#1: タンパク質
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 / GABA(A) receptor subunit alpha-5


分子量: 41057.910 Da / 分子数: 5
変異: I79M,T82N,V98I,R101A,S103T,I142F,N145W,K151R,L152M,L155I,E156W,D157N,T160R,L161V,M165L,Q176D,A184E,H185Q,A186N,P287A,I336L,T340F,F344I,V335I
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRA5 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31644
#2: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
#3: 化合物
ChemComp-DZP / 7-CHLORO-1-METHYL-5-PHENYL-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE / ジアゼパム


分子量: 284.740 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H13ClN2O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.205 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 900 nm
撮影電子線照射量: 57.8 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
phenix.real_space_refinedev_4674精密化
PHENIXdev_4674精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 47605 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 52.58 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.001314120
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.340519215
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03692160
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00292495
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.49685125
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2DELECTRON MICROSCOPYNCS constraints7.73820521615E-11
ens_1d_3DELECTRON MICROSCOPYNCS constraints1.03599994898E-12
ens_1d_4DELECTRON MICROSCOPYNCS constraints4.03782379568E-11
ens_1d_5DELECTRON MICROSCOPYNCS constraints1.01122452885E-11

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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