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万見
- PDB-7lwd: Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter co... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7lwd
タイトルCryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter complexed with vilazodone, imipramine and 15B8 Fab
要素
  • Sodium-dependent serotonin transporter
  • heavy chain antibody fragment
  • light chain antibody fragment
キーワードTRANSPORT PROTEIN/Immune System / antidepressant (抗うつ薬) / complex / transporter (運搬体タンパク質) / antibody (抗体) / TRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) / TRANSPORT PROTEIN-Immune System complex
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / neurotransmitter transmembrane transporter activity ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / neurotransmitter transmembrane transporter activity / serotonin uptake / enteric nervous system development / cellular response to cGMP / negative regulation of organ growth / monoamine transmembrane transporter activity / sodium ion binding / monoamine transport / serotonin binding / 血管収縮 / brain morphogenesis / 神経伝達物質輸送体 / antiporter activity / syntaxin-1 binding / nitric-oxide synthase binding / 脱分極 / social behavior / negative regulation of neuron differentiation / sodium ion transmembrane transport / 細胞内膜系 / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / monoatomic cation channel activity / response to nutrient / response to toxic substance / 記憶 / 血小板 / 概日リズム / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / response to hypoxia / endosome membrane / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / 脂質ラフト / focal adhesion / シナプス / positive regulation of gene expression / identical protein binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, serotonin, N-terminal / Serotonin (5-HT) neurotransmitter transporter, N-terminus / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-IXX / Chem-YG7 / Sodium-dependent serotonin transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.65 Å
データ登録者Yang, D. / Kalenderoglou, I.E. / Gouaux, E. / Coleman, J.A. / Loland, C.J.
資金援助 米国, デンマーク, 7件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)5R37MH070039 米国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
Danish Council for Independent Research7016-00272A デンマーク
LundbeckfondenR344-2020-1020 デンマーク
Novo Nordisk FoundationNNF19OC0058496 デンマーク
The Carlsberg FoundationCF19-0527 デンマーク
The Carlsberg FoundationCF20-0345 デンマーク
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: The antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter.
著者: Per Plenge / Dongxue Yang / Kristine Salomon / Louise Laursen / Iris E Kalenderoglou / Amy H Newman / Eric Gouaux / Jonathan A Coleman / Claus J Loland /
要旨: Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin ...Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin transporter (SERT). A non-competitive inhibitor may produce a more favorable therapeutic profile. Vilazodone is an antidepressant with limited information on its molecular interactions with SERT. Here we use molecular pharmacology and cryo-EM structural elucidation to characterize vilazodone binding to SERT. We find that it exhibits non-competitive inhibition of serotonin uptake and impedes dissociation of [H]imipramine at low nanomolar concentrations. Our SERT structure with bound imipramine and vilazodone reveals a unique binding pocket for vilazodone, expanding the boundaries of the extracellular vestibule. Characterization of the binding site is substantiated with molecular dynamics simulations and systematic mutagenesis of interacting residues resulting in decreased vilazodone binding to the allosteric site. Our findings underline the versatility of SERT allosteric ligands and describe the unique binding characteristics of vilazodone.
履歴
登録2021年3月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年8月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年9月1日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-23545
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sodium-dependent serotonin transporter
H: heavy chain antibody fragment
L: light chain antibody fragment
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)86,7626
ポリマ－85,8193
非ポリマー9433
水0
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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抗体 , 2種, 2分子 HL

#2: 抗体 heavy chain antibody fragment


分子量: 12980.533 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 細胞株: Hybridoma
#3: 抗体 light chain antibody fragment


分子量: 11776.065 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 細胞株: Hybridoma

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タンパク質 / 糖 , 2種, 2分子 A

#1: タンパク質 Sodium-dependent serotonin transporter / SERT / 5HT transporter / 5HTT / Solute carrier family 6 member 4


分子量: 61062.129 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC6A4, HTT, SERT / 細胞株 (発現宿主): Hek293 GnTi- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31645
#6: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 2種, 2分子

#4: 化合物 ChemComp-IXX / 3-(5H-DIBENZO[B,F]AZEPIN-5-YL)-N,N-DIMETHYLPROPAN-1-AMINE / 5-(3-(dimethylamino)propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine;10,11-Dehydroimipramine;Depramine / イミプラミン / イミプラミン


分子量: 280.407 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 式: C19H24N2 / コメント: 抗うつ薬*YM
#5: 化合物 ChemComp-YG7 / 5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran-2-carboxamide / ビラゾドン / ビラゾドン


分子量: 441.525 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H27N5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1serotonin transporter 8B6 Fab complexCOMPLEX#1-#30MULTIPLE SOURCES
2serotonin transporterセロトニントランスポーター遺伝子COMPLEX#11RECOMBINANT
38B6 antibodyCOMPLEX#2-#31NATURAL
分子量値: 0.105 MDa / 実験値: NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
23Mus musculus (ハツカネズミ)10090
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度名称Buffer-ID
120 mMTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタン1
2100 mMsodium chloride塩化ナトリウム1
31 mMDodecyl maltopyranoside1
40.2 mMCholesteryl hemisuccinate1
試料濃度: 4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: monodisperse
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy
撮影電子線照射量: 43 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.15.2_3472: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
4CTFFINDCTF補正
7UCSF Chimeraモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
10cryoSPARC初期オイラー角割当
11cisTEM最終オイラー角割当
12RELION分類
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 3.65 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 415288 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT
原子モデル構築PDB-ID: 6AWN

6awn

拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0036353
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.5558653
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.1083584
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.039938
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041062

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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