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万見
- PDB-7f55: Cryo-EM structure of bremelanotide-MC4R-Gs_Nb35 complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7f55
タイトルCryo-EM structure of bremelanotide-MC4R-Gs_Nb35 complex
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 2
  • Isoform Gnas-2 of Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
  • Melanocortin receptor 4
  • Nanobody35
  • bremelanotide
キーワードMEMBRANE PROTEIN / single particle / Class A G-protein-coupled receptors
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of eating behavior / response to bisphenol A / response to melanocyte-stimulating hormone / melanocyte-stimulating hormone receptor activity / melanocortin receptor activity / regulation of grooming behavior / energy reserve metabolic process / neuropeptide binding / feeding behavior / insulin secretion ...regulation of eating behavior / response to bisphenol A / response to melanocyte-stimulating hormone / melanocyte-stimulating hormone receptor activity / melanocortin receptor activity / regulation of grooming behavior / energy reserve metabolic process / neuropeptide binding / feeding behavior / insulin secretion / regulation of metabolic process / response to food / negative regulation of feeding behavior / diet induced thermogenesis / peptide hormone binding / positive regulation of bone resorption / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / Peptide ligand-binding receptors / response to insulin / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / Ca2+ pathway / retina development in camera-type eye / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / fibroblast proliferation / G alpha (i) signalling events / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / synapse / ubiquitin protein ligase binding / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Melanocortin 4 receptor / Melanocortin receptor 3-5 / Melanocortin/ACTH receptor / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain ...Melanocortin 4 receptor / Melanocortin receptor 3-5 / Melanocortin/ACTH receptor / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Immunoglobulins / Immunoglobulin-like / Sandwich / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Melanocortin receptor 4 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Isoform Gnas-2 of Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Zhang, H. / Chen, L. / Mao, C. / Shen, Q. / Yang, D. / Shen, D. / Qin, J.
引用ジャーナル: Cell Res / 年: 2021
タイトル: Structural insights into ligand recognition and activation of the melanocortin-4 receptor.
著者: Huibing Zhang / Li-Nan Chen / Dehua Yang / Chunyou Mao / Qingya Shen / Wenbo Feng / Dan-Dan Shen / Antao Dai / Shanshan Xie / Yan Zhou / Jiao Qin / Jin-Peng Sun / Daniel H Scharf / Tingjun ...著者: Huibing Zhang / Li-Nan Chen / Dehua Yang / Chunyou Mao / Qingya Shen / Wenbo Feng / Dan-Dan Shen / Antao Dai / Shanshan Xie / Yan Zhou / Jiao Qin / Jin-Peng Sun / Daniel H Scharf / Tingjun Hou / Tianhua Zhou / Ming-Wei Wang / Yan Zhang /
要旨: Melanocortin-4 receptor (MC4R) plays a central role in the regulation of energy homeostasis. Its high sequence similarity to other MC receptor family members, low agonist selectivity and the lack of ...Melanocortin-4 receptor (MC4R) plays a central role in the regulation of energy homeostasis. Its high sequence similarity to other MC receptor family members, low agonist selectivity and the lack of structural information concerning MC4R-specific activation have hampered the development of MC4R-seletive therapeutics to treat obesity. Here, we report four high-resolution structures of full-length MC4R in complex with the heterotrimeric G protein stimulated by the endogenous peptide ligand α-MSH, FDA-approved drugs afamelanotide (Scenesse™) and bremelanotide (Vyleesi™), and a selective small-molecule ligand THIQ, respectively. Together with pharmacological studies, our results reveal the conserved binding mode of peptidic agonists, the distinctive molecular details of small-molecule agonist recognition underlying receptor subtype selectivity, and a distinct activation mechanism for MC4R, thereby offering new insights into G protein coupling. Our work may facilitate the discovery of selective therapeutic agents targeting MC4R.
履歴
登録2021年6月21日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02021年11月3日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年2月16日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年10月16日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-31458
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform Gnas-2 of Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
N: Nanobody35
R: Melanocortin receptor 4
L: bremelanotide
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)164,6837
ポリマ－164,6436
非ポリマー401
水362
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area14690 Å2
ΔGint-95 kcal/mol
Surface area44720 Å2

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AR

#1: タンパク質 Isoform Gnas-2 of Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short / Adenylate cyclase-stimulating G alpha protein


分子量: 44284.074 Da / 分子数: 1
変異: S54N, G226A, E268A, N271K, K274D, R280K, T284D, I287T
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAS, GNAS1, GSP
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63092-2
#5: タンパク質 Melanocortin receptor 4 / MC4-R


分子量: 56053.156 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MC4R
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P32245

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 2種, 2分子 BG

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 41729.582 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768

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抗体 / タンパク質・ペプチド , 2種, 2分子 NL

#4: 抗体 Nanobody35


分子量: 13711.284 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#6: タンパク質・ペプチド bremelanotide


分子量: 1004.165 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)

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非ポリマー , 2種, 3分子

#7: 化合物 ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#8: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプ詳細Entity IDParent-ID由来
1Complex of bremelanotide bound MC4R-Gs proteinCOMPLEXbremelanotide MC4R Gs protein Nanobody35#1-#60MULTIPLE SOURCES
2Dominant Negative Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoformsCOMPLEX#11RECOMBINANT
3Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1COMPLEX#21RECOMBINANT
4Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2COMPLEX#31RECOMBINANT
5Nanobody35COMPLEX#41RECOMBINANT
6melanocrotin-4 receptorCOMPLEX#51RECOMBINANT
7bremelanotideCOMPLEX#61SYNTHETIC
分子量値: 0.18 MDa / 実験値: YES
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Homo sapiens (ヒト)9606
22Homo sapiens (ヒト)9606
33Homo sapiens (ヒト)9606
44synthetic construct (人工物)32630
55Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
22Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
33Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
44Escherichia coli (大腸菌)562
55Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
66Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 62 e/Å2 / 検出モード: COUNTING
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 274222 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0048240
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.89111151
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.3174931
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0521274
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0071416

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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