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- PDB-7k7l: Structure of a hit for G Protein Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2)... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7k7l
タイトルStructure of a hit for G Protein Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Inhibitor for the Potential Treatment of Heart Failure
要素
  • Beta-adrenergic receptor kinase 1
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
キーワードSIGNALING PROTEIN / TRANSFERASE/INHIBITOR / serine/threonine protein kinase / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of the force of heart contraction by chemical signal / negative regulation of relaxation of smooth muscle / beta-adrenergic-receptor kinase / Edg-2 lysophosphatidic acid receptor binding / alpha-2A adrenergic receptor binding / beta-adrenergic receptor kinase activity / G protein-coupled receptor kinase activity / tachykinin receptor signaling pathway / negative regulation of striated muscle contraction / positive regulation of catecholamine secretion ...negative regulation of the force of heart contraction by chemical signal / negative regulation of relaxation of smooth muscle / beta-adrenergic-receptor kinase / Edg-2 lysophosphatidic acid receptor binding / alpha-2A adrenergic receptor binding / beta-adrenergic receptor kinase activity / G protein-coupled receptor kinase activity / tachykinin receptor signaling pathway / negative regulation of striated muscle contraction / positive regulation of catecholamine secretion / Activation of SMO / cytoplasmic side of mitochondrial outer membrane / regulation of the force of heart contraction / desensitization of G protein-coupled receptor signaling pathway / Calmodulin induced events / cardiac muscle contraction / viral genome replication / G protein-coupled receptor binding / receptor internalization / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / G-protein activation / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / photoreceptor disc membrane / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / cellular response to prostaglandin E stimulus / heterotrimeric G-protein complex / G-protein beta-subunit binding / G alpha (12/13) signalling events / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / extracellular vesicle / sensory perception of taste / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / heart development / signaling receptor complex adaptor activity / presynapse / retina development in camera-type eye / GTPase binding / fibroblast proliferation / Ca2+ pathway / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / protein kinase activity / cell population proliferation / Extra-nuclear estrogen signaling / postsynapse / cilium / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / symbiont entry into host cell / synapse / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / ATP binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
GPCR kinase / Regulator of G protein signaling domain / RGS domain / RGS domain profile. / Regulator of G protein signalling domain / RGS, subdomain 2 / RGS domain superfamily / Extension to Ser/Thr-type protein kinases / PH domain / AGC-kinase, C-terminal ...GPCR kinase / Regulator of G protein signaling domain / RGS domain / RGS domain profile. / Regulator of G protein signalling domain / RGS, subdomain 2 / RGS domain superfamily / Extension to Ser/Thr-type protein kinases / PH domain / AGC-kinase, C-terminal / AGC-kinase C-terminal domain profile. / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Pleckstrin homology domain / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / PH-like domain superfamily / WD domain, G-beta repeat / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Protein kinase domain / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
3-benzyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-4(3H)-one / Beta-adrenergic receptor kinase 1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.539 Å
データ登録者Spurlino, J.C. / Milligan, C.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2020
タイトル: Hit-to-lead optimization and discovery of a potent, and orally bioavailable G protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) inhibitor.
著者: Xu, G. / Gaul, M.D. / Liu, Z. / DesJarlais, R.L. / Qi, J. / Wang, W. / Krosky, D. / Petrounia, I. / Milligan, C.M. / Hermans, A. / Lu, H.R. / Huang, D.Z. / Xu, J.Z. / Spurlino, J.C.
履歴
登録2020年9月23日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年10月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年11月4日Group: Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.journal_volume / _citation.title
改定 1.22024年3月6日Group: Advisory / Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_unobs_or_zero_occ_residues
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.32024年4月3日Group: Refinement description / カテゴリ: pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Beta-adrenergic receptor kinase 1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)118,6785
ポリマ－118,3513
非ポリマー3272
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area6560 Å2
ΔGint-49 kcal/mol
Surface area45950 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)194.398, 70.766, 111.236
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 110.580, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Beta-adrenergic receptor kinase 1 / Beta-ARK-1 / G-protein coupled receptor kinase 2


分子量: 74545.641 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GRK2, ADRBK1, BARK, BARK1 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 参照: UniProt: P25098, beta-adrenergic-receptor kinase
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37285.734 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 6519.523 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 参照: UniProt: P59768
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物 ChemComp-W4D / 3-benzyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-4(3H)-one


分子量: 302.330 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H14N4O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.03 Å3/Da / 溶媒含有率: 59.35 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 6.5 / 詳細: 2% PEG 3350, 0.1M MES pH 6.5, 0.2M NaCl

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データ収集

回折平均測定温度: 80 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 2M / 検出器: PIXEL / 日付: 2014年12月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.539→50 Å / Num. obs: 43227 / % possible obs: 91.9 % / 冗長度: 3.5 % / Rmerge(I) obs: 0.059 / Rpim(I) all: 0.046 / Rrim(I) all: 0.089 / Net I/σ(I): 16.5
反射 シェル解像度: 2.54→2.63 Å / Num. unique obs: 2465 / CC1/2: 0.884 / CC star: 0.969 / Rpim(I) all: 0.251 / Rrim(I) all: 0.45

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIXdev_1838精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: GRK2

解像度: 2.539→33.502 Å / SU ML: 0.36 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 30.57 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2436 1997 4.63 %
Rwork0.2008 41157 -
obs0.2027 43154 91.77 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 203.55 Å2 / Biso mean: 71.2083 Å2 / Biso min: 19.56 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.539→33.502 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8102 0 37 0 8139
Biso mean--92.5 --
残基数----1012
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.028317
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.57511198
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0221203
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0021462
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.7023127
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection Rwork% reflection obs (%)
2.539-2.60240.4024750.3253153849
2.6024-2.67280.36271020.3011211367
2.6728-2.75140.35741250.2851256480
2.7514-2.84020.36261410.2817293792
2.8402-2.94160.32861510.2704313298
2.9416-3.05930.30881550.26843183100
3.0593-3.19840.32011550.26933194100
3.1984-3.36690.30681550.24223194100
3.3669-3.57770.24831550.22463178100
3.5777-3.85350.22761550.19533184100
3.8535-4.24060.20341550.17213209100
4.2406-4.85270.1811560.14573213100
4.8527-6.10780.21481570.17643227100
6.1078-33.5020.21321600.1641329199
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.6110.1675-0.81091.32121.04385.31060.2121-0.35190.23210.0297-0.07980.1863-0.405-0.244-0.07380.46980.0020.01190.3922-0.01910.4105-7.005519.864858.0931
20.8269-0.45650.46661.08-1.0343.74960.28620.1039-0.4013-0.2778-0.16920.0451.24480.1571-0.06650.90820.0827-0.20620.5329-0.05720.61175.6295-11.701857.5667
31.08660.2875-0.13060.8335-0.50031.73510.16350.0232-0.1501-0.3899-0.03950.07660.27190.5839-0.14010.56230.1303-0.07060.5634-0.03960.42719.32534.971147.5723
42.746-0.09481.0222.6505-0.38754.18910.09960.1396-0.26150.02780.055-0.1220.52480.4089-0.13520.38640.0810.02130.3799-0.00580.3058-6.14213.928916.2408
50.9919-0.47171.1931.29060.29952.14510.23760.1337-0.2134-0.1476-0.1690.49160.2802-0.3543-0.02130.40570.0121-0.0610.45350.02060.5294-45.656727.9082-13.1795
61.8971-0.19430.29231.7868-0.77632.2788-0.004-0.31270.13010.1666-0.02580.0896-0.1766-0.03320.04850.24230.04210.04780.2796-0.01740.2951-17.645735.95227.8822
72.73590.2530.60220.6378-0.39323.25830.137-0.05460.0342-0.0197-0.04330.14750.0812-0.1842-0.08020.24080.02190.03680.19390.02920.3391-29.779130.7119-5.375
82.21381.2896-1.76073.3278-3.17296.6580.0975-0.5330.43560.57350.230.4199-0.5583-0.4678-0.38930.34760.05460.06550.49970.09630.6448-53.589431.10070.5368
91.87550.93062.18582.90670.24442.8366-0.06330.65230.7513-0.2256-0.04540.1895-0.71940.13110.12310.48330.06990.02720.44180.1320.4588-30.462442.3964-19.8355
101.5379-1.2003-1.34873.3646-2.59866.69420.36550.43440.7737-0.3797-0.3324-0.5682-0.94980.5429-0.11580.7848-0.03460.20030.57310.17990.6636-8.003644.9695-15.8397
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 30 through 157 )A30 - 157
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 158 through 453 )A158 - 453
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 454 through 547 )A454 - 547
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'A' and (resid 548 through 668 )A548 - 668
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'B' and (resid 2 through 45 )B2 - 45
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'B' and (resid 46 through 161 )B46 - 161
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 162 through 340 )B162 - 340
8X-RAY DIFFRACTION8chain 'G' and (resid 8 through 29 )G8 - 29
9X-RAY DIFFRACTION9chain 'G' and (resid 30 through 52 )G30 - 52
10X-RAY DIFFRACTION10chain 'G' and (resid 53 through 64 )G53 - 64

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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