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- PDB-6xih: Structure-guided optimization of a novel class of ASK1 inhibitors... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6xih
タイトルStructure-guided optimization of a novel class of ASK1 inhibitors with increased sp3 character and an exquisite selectivity profile
要素Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
キーワードMETAL BINDING PROTEIN / TRANSFERASE / METAL-BINDING / APOPTOSIS / Serine/threonine kinase
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to reactive nitrogen species / neuron intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / protein kinase complex / mitogen-activated protein kinase kinase kinase / programmed necrotic cell death / JUN kinase kinase kinase activity / endothelial cell apoptotic process / positive regulation of p38MAPK cascade / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress ...cellular response to reactive nitrogen species / neuron intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / protein kinase complex / mitogen-activated protein kinase kinase kinase / programmed necrotic cell death / JUN kinase kinase kinase activity / endothelial cell apoptotic process / positive regulation of p38MAPK cascade / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / positive regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / p38MAPK cascade / positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / MAP kinase kinase kinase activity / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / positive regulation of myoblast differentiation / positive regulation of protein kinase activity / stress-activated MAPK cascade / positive regulation of JUN kinase activity / JNK cascade / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / response to endoplasmic reticulum stress / cellular response to amino acid starvation / response to ischemia / apoptotic signaling pathway / positive regulation of JNK cascade / cellular response to hydrogen peroxide / cellular senescence / MAPK cascade / cellular response to tumor necrosis factor / protein phosphatase binding / Oxidative Stress Induced Senescence / neuron apoptotic process / protein kinase activity / positive regulation of apoptotic process / protein domain specific binding / protein phosphorylation / external side of plasma membrane / innate immune response / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / protein kinase binding / positive regulation of DNA-templated transcription / magnesium ion binding / protein homodimerization activity / protein-containing complex / ATP binding / identical protein binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
MAP3K, deoxyribohydrolase domain / MAP3K, HisK-N-like globin domain / HisK-N-like globin domain of the ASK signalosome / Deoxyribohydrolase (DRHyd) domain of the ASK signalosome / MAP3K, TRAFs-binding domain / MAP3K, PH domain / MAP3K TRAFs-binding domain / ASK kinase PH domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site ...MAP3K, deoxyribohydrolase domain / MAP3K, HisK-N-like globin domain / HisK-N-like globin domain of the ASK signalosome / Deoxyribohydrolase (DRHyd) domain of the ASK signalosome / MAP3K, TRAFs-binding domain / MAP3K, PH domain / MAP3K TRAFs-binding domain / ASK kinase PH domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-V3S / Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.65 Å
データ登録者Dougan, D.R.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2020
タイトル: Structure-guided optimization of a novel class of ASK1 inhibitors with increased sp3character and an exquisite selectivity profile.
著者: Bigi-Botterill, S.V. / Ivetac, A. / Bradshaw, E.L. / Cole, D. / Dougan, D.R. / Ermolieff, J. / Halkowycz, P. / Johnson, B. / McBride, C. / Pickens, J. / Sabat, M. / Swann, S.
履歴
登録2020年6月19日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年8月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月18日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
B: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,2434
ポリマ－66,6122
非ポリマー6312
水81145
1
A: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,6212
ポリマ－33,3061
非ポリマー3151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,6212
ポリマ－33,3061
非ポリマー3151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)78.910, 78.910, 429.705
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number179
Space group name H-MP6522

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 / Apoptosis signal-regulating kinase 1 / ASK-1 / MAPK/ERK kinase kinase 5 / MEKK 5


分子量: 33306.035 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP3K5, ASK1, MAPKKK5, MEKK5 / プラスミド: pEH8 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): Rosetta 2(DE3) pLysS
参照: UniProt: Q99683, mitogen-activated protein kinase kinase kinase
#2: 化合物 ChemComp-V3S / (2R)-N-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}oxane-2-carboxamide


分子量: 315.370 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H21N5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 45 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.9 Å3/Da / 溶媒含有率: 57.57 % / Mosaicity: 0.35 °
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6
詳細: 6% polyethylene glycol 2000 MME , 20% glycerol, 0.1M MES, pH 6.0

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.976 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2014年8月22日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.976 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.63→50 Å / Num. obs: 24937 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 10.5 % / Rmerge(I) obs: 0.109 / Rpim(I) all: 0.041 / Rrim(I) all: 0.115 / Χ2: 1.052 / Net I/σ(I): 6.4 / Num. measured all: 261550
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Num. unique obsCC1/2Rpim(I) allΧ2% possible allRmerge(I) obsRrim(I) all
2.63-2.6810.311670.6680.6041.1399.7
2.68-2.7210.712190.6650.6371.04999.8
2.72-2.7810.811850.750.4311.002100
2.78-2.8311.112250.8140.3290.962100
2.83-2.8911.212140.9130.2790.9941000.8980.942
2.89-2.9611.211990.9050.2270.9491000.7290.764
2.96-3.0411.212420.9430.1760.941000.5660.593
3.04-3.1211.212010.9690.1370.9271000.4410.463
3.12-3.2111.312040.9810.1060.9061000.3440.36
3.21-3.311112480.9860.090.9791000.2870.301
3.31-3.4310.312310.9880.081.1761000.2460.259
3.43-3.579.812140.9880.0661.31299.80.1970.208
3.57-3.739.512440.9920.0611.4711000.1780.189
3.73-3.939.112430.9910.0571.651000.1640.174
3.93-4.1710.712550.9980.0280.9361000.0890.093
4.17-4.510.712450.9990.0250.9661000.0770.081
4.5-4.9510.513010.9980.0271.0031000.0820.087
4.95-5.6610.312980.9970.031.0151000.0910.096
5.66-7.131013260.9980.0220.9541000.0660.07
7.13-509.214760.9990.0110.9498.70.0320.034

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0257精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5USQ

5usq


解像度: 2.65→30 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.938 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.896 / SU B: 30.663 / SU ML: 0.289 / SU R Cruickshank DPI: 0.511 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.511 / ESU R Free: 0.343 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2917 2179 9 %RANDOM
Rwork0.221 ---
obs0.2275 22147 99.82 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 197.22 Å2 / Biso mean: 77.64 Å2 / Biso min: 31.49 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.37 Å20.68 Å20 Å2
2--1.37 Å2-0 Å2
3----4.44 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.65→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4004 0 46 45 4095
Biso mean--57.48 58.09 -
残基数----504
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0070.0134147
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0173851
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.5681.6595586
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.191.5828976
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.2965498
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg37.32523.544206
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg17.81315739
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg24.1291517
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0660.2523
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.024550
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02821
LS精密化 シェル解像度: 2.65→2.718 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.426 160 -
Rwork0.362 1580 -
all-1740 -
obs--99.94 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.65770.76190.46840.96510.36692.2456-0.13970.2161-0.084-0.11580.21750.022-0.39710.6583-0.07780.2609-0.25030.07830.2991-0.02870.217510.133412.56825.5529
20.11330.30050.0721.14170.00391.9710.1011-0.01320.02460.0749-0.0859-0.0870.4646-0.4097-0.01520.3825-0.1817-0.05280.21110.10760.14265.864549.8049-0.5071
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A671 - 1000
2X-RAY DIFFRACTION2B671 - 1000

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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