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- PDB-4uwh: Discovery of (2S)-8-((3R)-3-Methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-o... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4uwh
タイトルDiscovery of (2S)-8-((3R)-3-Methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-oxo- butyl)-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6- one: a Novel Potent and Selective Inhibitor of Vps34 for the Treatment of Solid Tumors
要素PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3
キーワードTRANSFERASE / LIPID KINASE / AUTOPHAGY INHIBITOR
機能・相同性
機能・相同性情報


Toll Like Receptor 9 (TLR9) Cascade / protein lipidation / Synthesis of PIPs at the late endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III / Synthesis of PIPs at the early endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type II / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type I / autophagy of peroxisome / positive regulation by host of viral genome replication / Synthesis of PIPs at the Golgi membrane ...Toll Like Receptor 9 (TLR9) Cascade / protein lipidation / Synthesis of PIPs at the late endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III / Synthesis of PIPs at the early endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type II / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type I / autophagy of peroxisome / positive regulation by host of viral genome replication / Synthesis of PIPs at the Golgi membrane / phosphatidylinositol kinase activity / protein localization to phagophore assembly site / protein targeting to lysosome / early endosome to late endosome transport / phagophore assembly site / Translation of Replicase and Assembly of the Replication Transcription Complex / phosphatidylinositol 3-kinase / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / Macroautophagy / autolysosome / phosphatidylinositol-mediated signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / axoneme / PI3K Cascade / autophagosome assembly / autophagosome maturation / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / regulation of macroautophagy / cellular response to glucose starvation / autophagosome / regulation of cytokinesis / regulation of autophagy / Antigen Presentation: Folding, assembly and peptide loading of class I MHC / macroautophagy / autophagy / endocytosis / phagocytic vesicle membrane / late endosome / peroxisome / kinase activity / Translation of Replicase and Assembly of the Replication Transcription Complex / midbody / protein kinase activity / endosome / cell division / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / ATP binding / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Phosphatidylinositol 3-kinase, Vps34 type / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain ...Phosphatidylinositol 3-kinase, Vps34 type / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / C2 domain superfamily / Serine Threonine Protein Phosphatase 5, Tetratricopeptide repeat / Alpha Horseshoe / Armadillo-type fold / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-JXM / Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.93 Å
データ登録者Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil, C. / Fassy, F. / Abecassis, P.Y. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. ...Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil, C. / Fassy, F. / Abecassis, P.Y. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / ElBatti, S. / Letallec, J.P. / Sonnefraud, V. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Loyau, V. / Pilorge, F. / Bertin, L. / Richepin, P. / Arigon, J. / Labrosse, J.R. / Clement, J. / Durand, F. / Combet, R. / Perraut, P. / Leroy, V. / Gay, F. / Lefrancois, D. / Bretin, F. / Marquette, J.P. / Michot, N. / Caron, A. / Castell, C. / Schio, L. / McCort, G. / Goulaouic, H. / Garcia-Echeverria, C. / Ronan, B.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Discovery of (2S)-8-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-Yl]-1-(3-Methyl-2-Oxo-Butyl)-2-(Trifluoromethyl)-3,4-Dihydro-2H-Pyrimido[1,2-A]Pyrimidin-6-One: A Novel Potent and Selective Inhibitor of ...タイトル: Discovery of (2S)-8-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-Yl]-1-(3-Methyl-2-Oxo-Butyl)-2-(Trifluoromethyl)-3,4-Dihydro-2H-Pyrimido[1,2-A]Pyrimidin-6-One: A Novel Potent and Selective Inhibitor of Vps34 for the Treatment of Solid Tumors.
著者: Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil-Sizaire, C. / Fassy, F. / Abecassis, P. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / El Batti, S. / Letallec, J. / ...著者: Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil-Sizaire, C. / Fassy, F. / Abecassis, P. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / El Batti, S. / Letallec, J. / Sonnefraud, V. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Loyau, V. / Pilorge, F. / Bertin, L. / Richepin, P. / Arigon, J. / Labrosse, J. / Clement, J. / Durand, F. / Combet, R. / Perraut, P. / Leroy, V. / Gay, F. / Lefrancois, D. / Bretin, F. / Marquette, J. / Michot, N. / Caron, A. / Castell, C. / Schio, L. / Mccort, G. / Goulaouic, H. / Garcia-Echeverria, C. / Ronan, B.P.
履歴
登録2014年8月12日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02014年11月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年1月14日Group: Refinement description
改定 1.22015年1月21日Group: Database references
改定 1.32024年5月1日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_symmetry / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr2_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr2_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_symmetry / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr1_symmetry / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_conn.ptnr2_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_symmetry / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,0684
ポリマ－68,5971
非ポリマー4703
水6,864381
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)88.825, 145.456, 61.352
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3 / PI3-KINASE TYPE 3 / PI3K TYPE 3 / PTDINS-3-KINASE TYPE 3 / PHO SPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE P100 ...PI3-KINASE TYPE 3 / PI3K TYPE 3 / PTDINS-3-KINASE TYPE 3 / PHO SPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE P100 SUBUNIT / PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE CLASS 3 / HVPS34 / PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE


分子量: 68597.391 Da / 分子数: 1 / 断片: VPS34 HELICAL AND KINASE DOMAINS, RESIDUES 282-879 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: Q8NEB9, phosphatidylinositol 3-kinase
#2: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#3: 化合物 ChemComp-JXM / (8S)-9-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluoromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one


分子量: 424.417 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H23F3N4O3
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 381 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.89 Å3/Da / 溶媒含有率: 57 % / 解説: NONE
結晶化pH: 7.5 / 詳細: NA CITRATE 1M PH8.0, pH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID14-4 / 波長: 0.9395
検出器タイプ: ADSC CCD / 検出器: CCD / 日付: 2010年5月7日 / 詳細: TOROIDAL MIRROR
放射モノクロメーター: DOUBLE CRYSTAL, SI(111) OR SI(311)
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9395 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.93→75.91 Å / Num. obs: 60643 / % possible obs: 99.5 % / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 4.1 % / Biso Wilson estimate: 25.66 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.06 / Net I/σ(I): 13.8
反射 シェル解像度: 1.93→2.03 Å / 冗長度: 3.8 % / Rmerge(I) obs: 0.4 / Mean I/σ(I) obs: 2.6 / % possible all: 97.8

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.9.3精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: INTERNAL

解像度: 1.93→38.6 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9352 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.919 / SU R Cruickshank DPI: 0.123 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.127 / SU Rfree Blow DPI: 0.116 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.114
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2079 4690 7.78 %RANDOM
Rwork0.184 ---
obs-60255 99.48 %-
原子変位パラメータBiso mean: 28.51 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--8.0521 Å20 Å20 Å2
2--0.8607 Å20 Å2
3---7.1914 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.212 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.93→38.6 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4477 0 32 381 4890
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0084614HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.936245HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1655SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes138HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes648HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it4614HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd2SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.19
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion17.34
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion591SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact5763SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.93→1.98 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2483 334 7.86 %
Rwork0.2254 3916 -
all0.2272 4250 -
obs--99.48 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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