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- PDB-4c4e: Structure-based design of orally bioavailable pyrrolopyridine inh... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4c4e
タイトルStructure-based design of orally bioavailable pyrrolopyridine inhibitors of the mitotic kinase MPS1
要素DUAL SPECIFICITY PROTEIN KINASE TTK
キーワードTRANSFERASE / MPS1 / TTK / PROTEIN KINASE / MITOSIS / STRUCTURE-BASED DESIGN
機能・相同性
機能・相同性情報


protein localization to meiotic spindle midzone / meiotic spindle assembly checkpoint signaling / repair of mitotic kinetochore microtubule attachment defect / kinetochore binding / female meiosis chromosome segregation / protein localization to kinetochore / dual-specificity kinase / spindle organization / mitotic spindle assembly checkpoint signaling / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity ...protein localization to meiotic spindle midzone / meiotic spindle assembly checkpoint signaling / repair of mitotic kinetochore microtubule attachment defect / kinetochore binding / female meiosis chromosome segregation / protein localization to kinetochore / dual-specificity kinase / spindle organization / mitotic spindle assembly checkpoint signaling / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / mitotic spindle organization / chromosome segregation / kinetochore / spindle / protein tyrosine kinase activity / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / positive regulation of cell population proliferation / ATP binding / identical protein binding / membrane / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Protein kinase Mps1 family / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain ...Protein kinase Mps1 family / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-4T9 / Chem-7PE / Dual specificity protein kinase TTK
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Naud, S. / Westwood, I.M. / Faisal, A. / Sheldrake, P. / Bavetsias, V. / Atrash, B. / Liu, M. / Hayes, A. / Schmitt, J. / Wood, A. ...Naud, S. / Westwood, I.M. / Faisal, A. / Sheldrake, P. / Bavetsias, V. / Atrash, B. / Liu, M. / Hayes, A. / Schmitt, J. / Wood, A. / Choi, V. / Boxall, K. / Mak, G. / Gurden, M. / Valenti, M. / de Haven Brandon, A. / Henley, A. / Baker, R. / McAndrew, C. / Matijssen, B. / Burke, R. / Eccles, S.A. / Raynaud, F.I. / Linardopoulos, S. / van Montfort, R. / Blagg, J.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2013
タイトル: Structure-Based Design of Orally Bioavailable 1H-Pyrrolo[3, 2-C]Pyridine Inhibitors of the Mitotic Kinase Monopolar Spindle 1 (Mps1).
著者: Naud, S. / Westwood, I.M. / Faisal, A. / Sheldrake, P.W. / Bavetsias, V. / Atrash, B. / Cheung, K.J. / Liu, M. / Hayes, A. / Schmitt, J. / Wood, A. / Choi, V. / Boxall, K. / Mak, G. / Gurden, ...著者: Naud, S. / Westwood, I.M. / Faisal, A. / Sheldrake, P.W. / Bavetsias, V. / Atrash, B. / Cheung, K.J. / Liu, M. / Hayes, A. / Schmitt, J. / Wood, A. / Choi, V. / Boxall, K. / Mak, G. / Gurden, M. / Valenti, M. / De-Haven-Brandon, A. / Henley, A. / Baker, R. / Mcandrew, C. / Matijssen, B. / Burke, R. / Hoelder, S. / Eccles, S.A. / Raynaud, F.I. / Linardopoulos, S. / Van Montfort, R.L.M. / Blagg, J.
履歴
登録2013年9月5日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02013年12月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12014年1月15日Group: Database references
改定 1.22023年12月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id
改定 1.32024年10月23日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DUAL SPECIFICITY PROTEIN KINASE TTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,0107
ポリマ－36,1951
非ポリマー1,8156
水68538
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)70.940, 111.790, 113.400
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number23
Space group name H-MI222

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要素

#1: タンパク質 DUAL SPECIFICITY PROTEIN KINASE TTK / PHOSPHOTYROSINE PICKED THREONINE-PROTEIN KINASE / PYT /


分子量: 36195.234 Da / 分子数: 1 / 断片: KINASE DOMAIN, RESIDUES 519-808 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / Variant (発現宿主): AI / 参照: UniProt: P33981, dual-specificity kinase
#2: 化合物 ChemComp-4T9 / N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-amine / N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン


分子量: 335.360 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H17N5O2
#3: 化合物 ChemComp-1PE / PENTAETHYLENE GLYCOL / PEG400 / ペンタエチレングリコ-ル


分子量: 238.278 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H22O6 / コメント: 沈殿剤*YM
#4: 化合物
ChemComp-7PE / 2-(2-(2-(2-(2-(2-ETHOXYETHOXY)ETHOXY)ETHOXY)ETHOXY)ETHOXY)ETHANOL / POLYETHYLENE GLYCOL FRAGMENT / 3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコサン-1-オ-ル


分子量: 310.384 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H30O7
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 38 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY
非ポリマーの詳細N-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-2-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[3, 2-C]PYRIDIN-6-AMINE (4T9): THE LIGAND IS ...N-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-2-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[3, 2-C]PYRIDIN-6-AMINE (4T9): THE LIGAND IS MODELLED AT PARTIAL OCCUPANCY ALONG WITH A MOLECULE OF PEG, WRAPPED AROUND THE ACTIVE SITE LYS553. ALTHOUGH THE ELECTRON DENSITY IS MODERATELY WEAK, AN OMIT MAP OF FO-FC DENSITY DOES SUPPORT THIS BINDING MODE, AS DO ALL OF THE RELATED STRUCTURES IN THIS SERIES OF PYRROLOPYRIDINES.
配列の詳細THE SEQUENCE INCLUDING HEXAHISTIDINE TAG IS AS DESCRIBED IN NAT. CHEM. BIOL. 2010, 6, 259-368.

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.8 Å3/Da / 溶媒含有率: 67.5 % / 解説: NONE
結晶化pH: 7.5 / 詳細: 30-35% AQUEOUS PEG300 ONLY, pH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.9793
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2010年8月4日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9793 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.6→60.14 Å / Num. obs: 14184 / % possible obs: 99.7 % / Observed criterion σ(I): 1.5 / 冗長度: 4.1 % / Biso Wilson estimate: 75.41 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.06 / Net I/σ(I): 14.3
反射 シェル解像度: 2.6→2.72 Å / 冗長度: 4.3 % / Rmerge(I) obs: 0.53 / Mean I/σ(I) obs: 2.3 / % possible all: 99.8

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.4精密化
MOSFLMデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 4BI1

4bi1


解像度: 2.6→22.68 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9385 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.9267 / SU R Cruickshank DPI: 0.302 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.302 / SU Rfree Blow DPI: 0.212 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.214
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2116 711 5.02 %RANDOM
Rwork0.1871 ---
obs0.1882 14158 99.56 %-
原子変位パラメータBiso mean: 67.36 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-11.1205 Å20 Å20 Å2
2---2.304 Å20 Å2
3----8.8165 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.32 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.6→22.68 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2034 0 69 38 2141
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.012156HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.122908HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d744SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes55HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes322HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2156HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.77
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion19.12
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion281SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2434SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 2.6→2.81 Å / Total num. of bins used: 7
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2404 171 5.91 %
Rwork0.1974 2723 -
all0.1999 2894 -
obs--99.56 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 4.7606 Å / Origin y: 32.7527 Å / Origin z: 130.264 Å
111213212223313233
T-0.2567 Å2-0.0376 Å2-0.015 Å2--0.24 Å20.0668 Å2---0.1812 Å2
L4.4376 °2-1.2225 °2-0.8512 °2-1.8111 °2-0.4368 °2--1.4985 °2
S0.0604 Å °0.3778 Å °0.1737 Å °-0.1256 Å °-0.0804 Å °-0.0913 Å °0.0548 Å °0.0903 Å °0.02 Å °
精密化 TLSグループSelection details: CHAIN A

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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