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- EMDB-30835: cryo EM map of the LAT1-4F2hc bound with JX-075 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-30835
タイトルcryo EM map of the LAT1-4F2hc bound with JX-075
マップデータcryo EM map of the LAT1-4F2hc bound with JX-075
試料
  • 複合体: LAT1-4F2hc bound with JX-075
    • タンパク質・ペプチド: 4F2 cell-surface antigen heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Large neutral amino acids transporter small subunit 1
  • リガンド: 1,2-DIACYL-GLYCEROL-3-SN-PHOSPHATE
  • リガンド: (2~{S})-2-azanyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1~{H}-naphthalene-2-carboxylic acid
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: water
機能・相同性
機能・相同性情報


L-tryptophan transmembrane transporter activity / alanine transport / L-tryptophan transmembrane transport / positive regulation of L-leucine import across plasma membrane / cellular response to L-arginine / thyroid hormone transmembrane transporter activity / neutral L-amino acid secondary active transmembrane transporter activity / amino acid import across plasma membrane / Defective SLC7A7 causes lysinuric protein intolerance (LPI) / methionine transport ...L-tryptophan transmembrane transporter activity / alanine transport / L-tryptophan transmembrane transport / positive regulation of L-leucine import across plasma membrane / cellular response to L-arginine / thyroid hormone transmembrane transporter activity / neutral L-amino acid secondary active transmembrane transporter activity / amino acid import across plasma membrane / Defective SLC7A7 causes lysinuric protein intolerance (LPI) / methionine transport / tyrosine transport / L-histidine transport / apical pole of neuron / aromatic amino acid transmembrane transporter activity / amino acid transport complex / L-amino acid transmembrane transporter activity / : / L-leucine import across plasma membrane / L-alanine transmembrane transporter activity / isoleucine transport / L-alanine import across plasma membrane / phenylalanine transport / valine transport / L-leucine transmembrane transporter activity / amino acid transmembrane transport / calcium:sodium antiporter activity / L-leucine transport / thyroid hormone transport / proline transport / positive regulation of cytokine production involved in immune response / neutral amino acid transport / negative regulation of vascular associated smooth muscle cell apoptotic process / amino acid transmembrane transporter activity / Amino acid transport across the plasma membrane / external side of apical plasma membrane / neutral L-amino acid transmembrane transporter activity / Tryptophan catabolism / exogenous protein binding / xenobiotic transport / antiporter activity / response to muscle activity / anchoring junction / Basigin interactions / microvillus membrane / amino acid transport / positive regulation of interleukin-4 production / response to exogenous dsRNA / positive regulation of interleukin-17 production / tryptophan transport / transport across blood-brain barrier / response to hyperoxia / cellular response to glucose starvation / positive regulation of glial cell proliferation / negative regulation of autophagy / basal plasma membrane / liver regeneration / calcium ion transport / peptide antigen binding / double-stranded RNA binding / positive regulation of type II interferon production / melanosome / virus receptor activity / basolateral plasma membrane / cellular response to lipopolysaccharide / carbohydrate metabolic process / cadherin binding / symbiont entry into host cell / apical plasma membrane / protein heterodimerization activity / lysosomal membrane / negative regulation of gene expression / intracellular membrane-bounded organelle / synapse / cell surface / protein homodimerization activity / RNA binding / extracellular exosome / nucleoplasm / membrane / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
L-type amino acid transporter / Solute carrier family 3 member 2, N-terminal domain / 4F2 cell-surface antigen heavy chain / Solute carrier family 3 member 2 N-terminus / Amino acid/polyamine transporter I / Amino acid permease / Alpha amylase, catalytic domain / Glycosyl hydrolase, family 13, catalytic domain / Alpha-amylase domain / Glycosyl hydrolase, all-beta / Glycoside hydrolase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Amino acid transporter heavy chain SLC3A2 / Large neutral amino acids transporter small subunit 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Yan RH / Li YN / Zhang YY / Zhong XY / Zhou Q
資金援助 中国, 3件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)31971123 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81920108015 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)31930059 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2021
タイトル: Mechanism of substrate transport and inhibition of the human LAT1-4F2hc amino acid transporter.
著者: Renhong Yan / Yaning Li / Jennifer Müller / Yuanyuan Zhang / Simon Singer / Lu Xia / Xinyue Zhong / Jürg Gertsch / Karl-Heinz Altmann / Qiang Zhou /
要旨: LAT1 (SLC7A5) is one of the representative light chain proteins of heteromeric amino acid transporters, forming a heterodimer with its heavy chain partner 4F2hc (SLC3A2). LAT1 is overexpressed in ...LAT1 (SLC7A5) is one of the representative light chain proteins of heteromeric amino acid transporters, forming a heterodimer with its heavy chain partner 4F2hc (SLC3A2). LAT1 is overexpressed in many types of tumors and mediates the transfer of drugs and hormones across the blood-brain barrier. Thus, LAT1 is considered as a drug target for cancer treatment and may be exploited for drug delivery into the brain. Here, we synthesized three potent inhibitors of human LAT1, which inhibit transport of leucine with IC values between 100 and 250 nM, and solved the cryo-EM structures of the corresponding LAT1-4F2hc complexes with these inhibitors bound at resolution of up to 2.7 or 2.8 Å. The protein assumes an outward-facing occluded conformation, with the inhibitors bound in the classical substrate binding pocket, but with their tails wedged between the substrate binding site and TM10 of LAT1. We also solved the complex structure of LAT1-4F2hc with 3,5-diiodo-L-tyrosine (Diiodo-Tyr) at 3.4 Å overall resolution, which revealed a different inhibition mechanism and might represent an intermediate conformation between the outward-facing occluded state mentioned above and the outward-open state. To our knowledge, this is the first time that the outward-facing conformation is revealed for the HAT family. Our results unveil more important insights into the working mechanisms of HATs and provide a structural basis for future drug design.
履歴
登録2020年12月31日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年3月10日-
マップ公開2021年3月10日-
更新2022年6月29日-
現状2022年6月29日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.025
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（高さに従い着色）
  • 表面レベル: 0.025
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7dsk
  • 表面レベル: 0.025
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_30835.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_30835.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈cryo EM map of the LAT1-4F2hc bound with JX-075
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.087 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.025 / ムービー #1: 0.025
最小 - 最大-0.05519127 - 0.12950715
平均 (標準偏差)-0.00024640167 (±0.003141924)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 278.272 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.0871.0871.087
M x/y/z256256256
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z278.272278.272278.272
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ300300300
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS256256256
D min/max/mean-0.0550.130-0.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : LAT1-4F2hc bound with JX-075

全体名称: LAT1-4F2hc bound with JX-075
要素
  • 複合体: LAT1-4F2hc bound with JX-075
    • タンパク質・ペプチド: 4F2 cell-surface antigen heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Large neutral amino acids transporter small subunit 1
  • リガンド: 1,2-DIACYL-GLYCEROL-3-SN-PHOSPHATE
  • リガンド: (2~{S})-2-azanyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1~{H}-naphthalene-2-carboxylic acid
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: water

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超分子 #1: LAT1-4F2hc bound with JX-075

超分子名称: LAT1-4F2hc bound with JX-075 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: 4F2 cell-surface antigen heavy chain

分子名称: 4F2 cell-surface antigen heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 70.160828 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAHHHHHHHH HHSGRELQPP EASIAVVSIP RQLPGSHSEA GVQGLSAGDD SETGSDCVTQ AGLQLLASSD PPALASKNAE VTVETGFHH VSQADIEFLT SIDPTASASG SAGITGTMSQ DTEVDMKEVE LNELEPEKQP MNAASGAAMS LAGAEKNGLV K IKVAEDEA ...文字列:
MAHHHHHHHH HHSGRELQPP EASIAVVSIP RQLPGSHSEA GVQGLSAGDD SETGSDCVTQ AGLQLLASSD PPALASKNAE VTVETGFHH VSQADIEFLT SIDPTASASG SAGITGTMSQ DTEVDMKEVE LNELEPEKQP MNAASGAAMS LAGAEKNGLV K IKVAEDEA EAAAAAKFTG LSKEELLKVA GSPGWVRTRW ALLLLFWLGW LGMLAGAVVI IVRAPRCREL PAQKWWHTGA LY RIGDLQA FQGHGAGNLA GLKGRLDYLS SLKVKGLVLG PIHKNQKDDV AQTDLLQIDP NFGSKEDFDS LLQSAKKKSI RVI LDLTPN YRGENSWFST QVDTVATKVK DALEFWLQAG VDGFQVRDIE NLKDASSFLA EWQNITKGFS EDRLLIAGTN SSDL QQILS LLESNKDLLL TSSYLSDSGS TGEHTKSLVT QYLNATGNRW CSWSLSQARL LTSFLPAQLL RLYQLMLFTL PGTPV FSYG DEIGLDAAAL PGQPMEAPVM LWDESSFPDI PGAVSANMTV KGQSEDPGSL LSLFRRLSDQ RSKERSLLHG DFHAFS AGP GLFSYIRHWD QNERFLVVLN FGDVGLSAGL QASDLPASAS LPAKADLLLS TQPGREEGSP LELERLKLEP HEGLLLR FP YAALE

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分子 #2: Large neutral amino acids transporter small subunit 1

分子名称: Large neutral amino acids transporter small subunit 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 57.186895 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MADYKDDDDK SGPDEVDASG RAGAGPKRRA LAAPAAEEKE EAREKMLAAK SADGSAPAGE GEGVTLQRNI TLLNGVAIIV GTIIGSGIF VTPTGVLKEA GSPGLALVVW AACGVFSIVG ALCYAELGTT ISKSGGDYAY MLEVYGSLPA FLKLWIELLI I RPSSQYIV ...文字列:
MADYKDDDDK SGPDEVDASG RAGAGPKRRA LAAPAAEEKE EAREKMLAAK SADGSAPAGE GEGVTLQRNI TLLNGVAIIV GTIIGSGIF VTPTGVLKEA GSPGLALVVW AACGVFSIVG ALCYAELGTT ISKSGGDYAY MLEVYGSLPA FLKLWIELLI I RPSSQYIV ALVFATYLLK PLFPTCPVPE EAAKLVACLC VLLLTAVNCY SVKAATRVQD AFAAAKLLAL ALIILLGFVQ IG KGDVSNL DPNFSFEGTK LDVGNIVLAL YSGLFAYGGW NYLNFVTEEM INPYRNLPLA IIISLPIVTL VYVLTNLAYF TTL STEQML SSEAVAVDFG NYHLGVMSWI IPVFVGLSCF GSVNGSLFTS SRLFFVGSRE GHLPSILSMI HPQLLTPVPS LVFT CVMTL LYAFSKDIFS VINFFSFFNW LCVALAIIGM IWLRHRKPEL ERPIKVNLAL PVFFILACLF LIAVSFWKTP VECGI GFTI ILSGLPVYFF GVWWKNKPKW LLQGIFSTTV LCQKLMQVVP QET

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分子 #4: 1,2-DIACYL-GLYCEROL-3-SN-PHOSPHATE

分子名称: 1,2-DIACYL-GLYCEROL-3-SN-PHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: 3PH
分子量理論値: 704.998 Da
Chemical component information

ChemComp-3PH:
1,2-DIACYL-GLYCEROL-3-SN-PHOSPHATE / ジステアロイルホスファチジン酸

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分子 #5: (2~{S})-2-azanyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1~{H}-nap...

分子名称: (2~{S})-2-azanyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1~{H}-naphthalene-2-carboxylic acid
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: HNX
分子量理論値: 347.407 Da
Chemical component information

ChemComp-HNX:
(2~{S})-2-azanyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1~{H}-naphthalene-2-carboxylic acid

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分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 2 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 12 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0.6) / 使用した粒子像数: 378156
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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