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タイトルMechanism of conductance control and neurosteroid binding in NMDA receptors.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 648, Issue 8092, Page 220-228, Year 2025
掲載日2025年10月29日
著者Hyunook Kang / Ruben Steigerwald / Elijah Z Ullman / Max Epstein / Srinu Paladugu / Dennis C Liotta / Stephen F Traynelis / Hiro Furukawa /
PubMed 要旨Ion-channel activity reflects a combination of open probability and unitary conductance. Many channels display subconductance states that modulate signalling strength, yet the structural mechanisms ...Ion-channel activity reflects a combination of open probability and unitary conductance. Many channels display subconductance states that modulate signalling strength, yet the structural mechanisms governing conductance levels remain incompletely understood. Here we report that conductance levels are controlled by the bending patterns of pore-forming transmembrane helices in the heterotetrameric neuronal channel GluN1a-2B N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR). Our single-particle electron cryomicroscopy (cryo-EM) analyses demonstrate that an endogenous neurosteroid and synthetic positive allosteric modulator (PAM), 24S-hydroxycholesterol (24S-HC), binds to a juxtamembrane pocket in the GluN2B subunit and stabilizes the fully open-gate conformation, where GluN1a M3 and GluN2B M3' pore-forming helices are bent to dilate the channel pore. By contrast, EU1622-240 binds to the same GluN2B juxtamembrane pocket and a distinct juxtamembrane pocket in GluN1a to stabilize a sub-open state whereby only the GluN2B M3' helix is bent. Consistent with the varying extents of gate opening, the single-channel recordings predominantly show full-conductance and subconductance states in the presence of 24S-HC and EU1622-240, respectively. Another class of neurosteroid, pregnenolone sulfate, engages a similar GluN2B pocket, but two molecules bind simultaneously, revealing a diverse neurosteroid recognition pattern. Our study identifies that the juxtamembrane pockets are critical structural hubs for modulating conductance levels in NMDAR.
リンクNature / PubMed:41162707
手法EM (単粒子)
解像度2.84 - 3.34 Å
構造データ

EMDB-70644: Consensus map of open state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.15 Å

EMDB-70645: ECD focused map of open state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.12 Å

EMDB-70646: TMD focused refined open state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

EMDB-70647: Consensus map of Closed state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-70648: TMD focus refined Closed state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.05 Å

EMDB-70649: ECD focus refined map of Closed state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

EMDB-70650: Consensus map of Non-active state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

EMDB-70651: ECD focus refined map of Non-active state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.84 Å

EMDB-70652: TMD focus refined map of Non-active state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.89 Å

EMDB-70653: Consensus map of pre-active state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

EMDB-70654: ECD focus refined map of preactive state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

EMDB-70655: TMD focus refined map of preactive state Gly/Glu/PS bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.07 Å

70669

9ooq

EMDB-70669, PDB-9ooq:
Closed state of Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

70670

9oor

EMDB-70670, PDB-9oor:
Open state Gly/Glu/24S-HC bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.15 Å

70671

9oos

EMDB-70671, PDB-9oos:
Non-active state of Gly/Glu/Pregnenolone Sulfate bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.03 Å

70672

9oot

EMDB-70672, PDB-9oot:
Pre-active state of Gly/Glu/Pregnenolone Sulfate bound hGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.13 Å

70673

9oou

EMDB-70673, PDB-9oou:
Glycine/Glutamate/EU 1622-240 rGluN1a-2B NMDAR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.34 Å

化合物

ChemComp-GLY:
GLYCINE / グリシン

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

ChemComp-GLU:
GLUTAMIC ACID / グルタミン酸

PDB-1ce1:
1.9A STRUCTURE OF THE THERAPEUTIC ANTIBODY CAMPATH-1H FAB IN COMPLEX WITH A SYNTHETIC PEPTIDE ANTIGEN

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-A8W:
Pregnenolone sulfate / プレグネノロンスルファ-ト / 抗うつ薬*YM

PDB-1aft:
SMALL SUBUNIT C-TERMINAL INHIBITORY PEPTIDE OF MOUSE RIBONUCLEOTIDE REDUCTASE AS BOUND TO THE LARGE SUBUNIT, NMR, 26 STRUCTURES

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / N-methyl-D-aspartate receptor / Closed state / 24S-HC / GluN2B / Open state / Non-active / Pregnenolone Sulfate / pre-active / Ion Channels / NMDAR

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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