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タイトルSINE compounds activate exportin-1 degradation via an allosteric mechanism.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年6月9日
著者Casey Elizabeth Wing / Ho Yee Joyce Fung / Bert Kwanten / Tolga Cagatay / Ashley B Niesman / Maarten Jacquemyn / Mehdi Gharghabi / Brecht Permentier / Binita Shakya / Rhituparna Nandi / Joseph M Ready / Trinayan Kashyap / Sharon Shacham / Yosef Landesman / Rosa Lapalombella / Dirk Daelemans / Yuh Min Chook
PubMed 要旨The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 ...The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 inhibitor, and other Selective Inhibitor of Nuclear Export (SINEs) restore proper nuclear localization by blocking XPO1-cargo binding . SINEs also induce XPO1 degradation via the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL) substrate receptor ASB8 . Here we elucidate the mechanism underlying the high-affinity engagement of CRL5 with SINE-conjugated XPO1. Cryogenic electron microscopy (cryoEM) structures reveal that ASB8 binds to a cryptic site on XPO1, which becomes accessible only upon SINE conjugation. While molecular glue degraders typically interact with both CRL and the substrate , SINEs bind to XPO1 without requiring interaction with ASB8 for efficient XPO1 degradation. Instead, an allosteric mechanism facilitates high affinity XPO1-ASB8 interaction, leading to XPO1 ubiquitination and degradation. ASB8-mediated degradation is also observed upon treatment of the endogenous itaconate derivate 4-octyl itaconate, which suggests a native mechanism that is inadvertently exploited by synthesized XPO1 inhibitors. This allosteric XPO1 degradation mechanism of SINE compounds expands the known modes of targeted protein degradation beyond the well-characterized molecular glue degraders and proteolysis targeting chimeras of CRL4.
リンクbioRxiv / PubMed:39416201 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.37 - 4.21 Å
構造データ

70458

9og9

EMDB-70458, PDB-9og9:
Cryo-EM structure of human full-length XPO1 (unliganded)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.93 Å

70459

9oga

EMDB-70459, PDB-9oga:
Cryo-EM structure of human full-length XPO1 conjugated with selinexor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.37 Å

70460

9ogb

EMDB-70460, PDB-9ogb:
Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with selinexor and bound to yeast RAN-GTP and human ASB8-ELOB/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.25 Å

70461

9ogc

EMDB-70461, PDB-9ogc:
Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with KPT-185 and bound to human ASB8-ELOB/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.37 Å

70462

9ogd

EMDB-70462, PDB-9ogd:
Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with selinexor and bound to human ASB8(R197A)-ELOB/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.49 Å

70463

9oge

EMDB-70463, PDB-9oge:
Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with KPT-127 and bound to human ASB8-ELOB/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.28 Å

70464

9ogf

EMDB-70464, PDB-9ogf:
Cryo-EM structure of human exportin-1 conjugated with KPT-UTSW1 and bound to human ASB8-ELOB/C
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.21 Å

PDB-9ogn:
Crystal Structure of KPT396 in complex with CRM1-Ran-RanBP1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.414 Å

PDB-9ogo:
Crystal Structure of KPT185 in complex with CRM1(EH mutant)-Ran-RanBP1
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.37 Å

化合物

ChemComp-V6A:
selinexor, bound form

ChemComp-GTP:
GUANOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / GTP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry

ChemComp-K85:
propan-2-yl 3-{3-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-1,2,4-triazol-1-yl}propanoate

PDB-1cbc:
Unknown entry

PDB-1cbb:
Unknown entry

ChemComp-GNP:
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / GppNHp, GMPPNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

ChemComp-GOL:
GLYCEROL

ChemComp-CL:
Unknown entry

PDB-1cbd:
Unknown entry

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
キーワードPROTEIN TRANSPORT / nuclear export / HEAT repeat / inhibitor / protein degradation / TRANSPORT PROTEIN / Exportin / SINE / Export / XPO1

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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