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タイトルAllosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca-sensing receptor.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 626, Issue 8001, Page 1141-1148, Year 2024
掲載日2024年2月7日
著者Feng He / Cheng-Guo Wu / Yang Gao / Sabrina N Rahman / Magda Zaoralová / Makaía M Papasergi-Scott / Ting-Jia Gu / Michael J Robertson / Alpay B Seven / Lingjun Li / Jesper M Mathiesen / Georgios Skiniotis /
PubMed 要旨The calcium-sensing receptor (CaSR) is a family C G-protein-coupled receptor (GPCR) that has a central role in regulating systemic calcium homeostasis. Here we use cryo-electron microscopy and ...The calcium-sensing receptor (CaSR) is a family C G-protein-coupled receptor (GPCR) that has a central role in regulating systemic calcium homeostasis. Here we use cryo-electron microscopy and functional assays to investigate the activation of human CaSR embedded in lipid nanodiscs and its coupling to functional G versus G proteins in the presence and absence of the calcimimetic drug cinacalcet. High-resolution structures show that both G and G drive additional conformational changes in the activated CaSR dimer to stabilize a more extensive asymmetric interface of the seven-transmembrane domain (7TM) that involves key protein-lipid interactions. Selective G and G coupling by the receptor is achieved through substantial rearrangements of intracellular loop 2 and the C terminus, which contribute differentially towards the binding of the two G-protein subtypes, resulting in distinct CaSR-G-protein interfaces. The structures also reveal that natural polyamines target multiple sites on CaSR to enhance receptor activation by zipping negatively charged regions between two protomers. Furthermore, we find that the amino acid L-tryptophan, a well-known ligand of CaSR extracellular domains, occupies the 7TM bundle of the G-protein-coupled protomer at the same location as cinacalcet and other allosteric modulators. Together, these results provide a framework for G-protein activation and selectivity by CaSR, as well as its allosteric modulation by endogenous and exogenous ligands.
リンクNature / PubMed:38326620
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 3.9 Å
構造データ

EMDB-40914, PDB-8szf:
Cryo-EM structure of cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

EMDB-40915, PDB-8szg:
Cryo-EM structure of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gq complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

EMDB-40916, PDB-8szh:
Cryo-EM structure of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-40917, PDB-8szi:
Cryo-EM structure of PAM-free human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-41908: Local refinement map on VFT-CRD of active-state CaSR in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

EMDB-41909: Consensus refinement map of active-state human CaSR in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

EMDB-41910: Local refinement map on CRD-7TM of active-state CaSR in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-41925: Local refinement map on VFT-CRD of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

EMDB-41926: Local refinement map on Gi of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-41927: Local refinement map on CRD-7TM of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-41928: Consensus refinement map of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-41949: Consensus refinement map of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gq complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

EMDB-41950: Local refinement map on CRD-7TM of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gq complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.7 Å

EMDB-41951: Local refinement map on VFT-CRD of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gq complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-41952: Local refinement map on Gq of cinacalcet-bound human calcium-sensing receptor CaSR-Gq complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

EMDB-41953: Consensus refinement map of PAM-free human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-41954: Local refinement map on VFT-CRD of PAM-free human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

EMDB-41956: Local refinement map on CRD-7TM of PAM-free human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

EMDB-41957: Local refinement map on Gi of PAM-free human calcium-sensing receptor CaSR-Gi complex in lipid nanodiscs
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.5 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-TRP:
TRYPTOPHAN / トリプトファン

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

ChemComp-YP4:
N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine / シナカルセト / 薬剤*YM

ChemComp-SPM:
SPERMINE / スペルミン

ChemComp-PCW:
1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O,2-O-ジオレオイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン / DOPC, リン脂質*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードSIGNALING PROTEIN / Family C GPCR / Calcium-sensing Receptor (CaSR) / Lipid Nanodiscs / Positive Allosteric Modulator / Membrane Protein / Heterotrimeric G protein / Cryo-EM

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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