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タイトルStructural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance.
ジャーナル・号・ページScience, Vol. 367, Issue 6479, Page 806-810, Year 2020
掲載日2020年2月14日
著者Nicola J Cook / Wen Li / Dénes Berta / Magd Badaoui / Allison Ballandras-Colas / Andrea Nans / Abhay Kotecha / Edina Rosta / Alan N Engelman / Peter Cherepanov /
PubMed 要旨Although second-generation HIV integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) are prescribed throughout the world, the mechanistic basis for the superiority of these drugs is poorly understood. We ...Although second-generation HIV integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) are prescribed throughout the world, the mechanistic basis for the superiority of these drugs is poorly understood. We used single-particle cryo-electron microscopy to visualize the mode of action of the advanced INSTIs dolutegravir and bictegravir at near-atomic resolution. Glutamine-148→histidine (Q148H) and glycine-140→serine (G140S) amino acid substitutions in integrase that result in clinical INSTI failure perturb optimal magnesium ion coordination in the enzyme active site. The expanded chemical scaffolds of second-generation compounds mediate interactions with the protein backbone that are critical for antagonizing viruses containing the Q148H and G140S mutations. Our results reveal that binding to magnesium ions underpins a fundamental weakness of the INSTI pharmacophore that is exploited by the virus to engender resistance and provide a structural framework for the development of this class of anti-HIV/AIDS therapeutics.
リンクPubMed:32001525 / Publisher's page
キーワードRECOMBINATION (遺伝的組換え) / retroviral integrase (インテグラーゼ) / lentivirus / strand transfer inhibior / protein-DNA complex (デオキシリボ核酸)
手法EM (単粒子)
解像度2.81 - 3.36 A
構造データ

EMDB-10041:
SIVrcm intasome

EMDB-10042:
SIVrcm intasome in complex with bictegravir

EMDB-10043:
SIVrcm intasome in complex with dolutegravir

EMDB-10044:
SIVrcm intasome (Q148H/G140S) in complex with bictegravir

PDB-6rwl:
SIVrcm intasome

PDB-6rwm:
SIVrcm intasome in complex with bictegravir

PDB-6rwn:
SIVrcm intasome in complex with dolutegravir

PDB-6rwo:
SIVrcm intasome (Q148H/G140S) in complex with bictegravir

化合物

ChemComp-ZN:
ZINC ION / 亜鉛

ChemComp-MG:
MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン / マグネシウム

ChemComp-KLQ:
Bictegravir / 抗ウイルス剤, 阻害剤*YM / Bictegravir

ChemComp-CL:
CHLORIDE ION / クロリド / 塩化物

ChemComp-HOH:
WATER /

ChemComp-DLU:
(4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide / ドルテグラビル / 薬剤, 抗レトロウイルス剤*YM / Dolutegravir

由来
  • simian immunodeficiency virus (サル免疫不全ウイルス)

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お知らせ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年7月5日: テキストデータのダウンロード

テキストデータのダウンロード

  • EM Navigatorの以下のサービスのデータが、テキスト形式でダウンロードできるようになりました。Excelなどでダウンロードしたデータを読み込むことができます。
    ページデータフォーマット
    EM Navigator 検索検索結果 CSV, TSV, JSON
    EM Navigator 統計情報表データCSV, TSV

関連情報:EMN検索 / EMN統計情報

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語"EMD-"は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:PDBeのEMDBサイト / PDBjへお問い合わせ

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2018年2月20日: 2018年2月20日のPDBj & BINDS 合同講習会の資料

2018年2月20日のPDBj & BINDS 合同講習会の資料

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2017年10月4日: この分野の3人の先駆者が、ノーベル化学賞を受賞しました

この分野の3人の先駆者が、ノーベル化学賞を受賞しました

  • Jacques Dubochet (University of Lausanne, Switzerland)は、電子顕微鏡試料の氷包埋法(いわゆるクライオ電顕法)を開発しました。EMDBやPDBにある電子顕微鏡のエントリの大多数がこの方法を利用しています。
  • Joachim Frank (Columbia University, New York, USA)は、単粒子解析法を開拓しました。EMDBとPDBの電子顕微鏡エントリの大多数がこの解析法によるものです。また、広く利用されている画像解析ソフトェア「Spider」の開発者でもあります。EM Navigatorでもマップデータの画像作成などにSpiderを利用しています。
  • Richard Henderson (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK)は電子顕微鏡による生体分子の立体構造解析の始祖です。電子顕微鏡による最初のPDBエントリであるPDB-1brdは、彼によるものです。

外部リンク:The 2017 Nobel Prize in Chemistry - Press Release

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  • EMDDBとPDBの3次元電子顕微鏡エントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / Q: EM Navigatorの情報源は? / EM Navigator / 万見文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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