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タイトルProton perception and activation of a proton-sensing GPCR.
ジャーナル・号・ページMol Cell, Vol. 85, Issue 8, Page 1640-11657.e8, Year 2025
掲載日2025年4月17日
著者Li-Nan Chen / Hui Zhou / Kun Xi / Shizhuo Cheng / Yongfeng Liu / Yifan Fu / Xiangyu Ma / Ping Xu / Su-Yu Ji / Wei-Wei Wang / Dan-Dan Shen / Huibing Zhang / Qingya Shen / Renjie Chai / Min Zhang / Lin Yang / Feng Han / Chunyou Mao / Xiujun Cai / Yan Zhang /
PubMed 要旨Maintaining pH at cellular, tissular, and systemic levels is essential for human health. Proton-sensing GPCRs regulate physiological and pathological processes by sensing the extracellular acidity. ...Maintaining pH at cellular, tissular, and systemic levels is essential for human health. Proton-sensing GPCRs regulate physiological and pathological processes by sensing the extracellular acidity. However, the molecular mechanism of proton sensing and activation of these receptors remains elusive. Here, we present cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of human GPR4, a prototypical proton-sensing GPCR, in its inactive and active states. Our studies reveal that three extracellular histidine residues are crucial for proton sensing of human GPR4. The binding of protons induces substantial conformational changes in GPR4's ECLs, particularly in ECL2, which transforms from a helix-loop to a β-turn-β configuration. This transformation leads to the rearrangements of H-bond network and hydrophobic packing, relayed by non-canonical motifs to accommodate G proteins. Furthermore, the antagonist NE52-QQ57 hinders human GPR4 activation by preventing hydrophobic stacking rearrangement. Our findings provide a molecular framework for understanding the activation mechanism of a human proton-sensing GPCR, aiding future drug discovery.
リンクMol Cell / PubMed:40215960
手法EM (単粒子)
解像度2.4 - 3.2 Å
構造データ

39865

8z9o

EMDB-39865, PDB-8z9o:
Cryo-EM structure of human GPR4-Gs complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.4 Å

39866

8z9p

EMDB-39866, PDB-8z9p:
Cryo-EM structure of human GPR4-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

63219

9lmo

EMDB-63219, PDB-9lmo:
Cryo-EM structure of human apo inactive GPR4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

63220

9lmp

EMDB-63220, PDB-9lmp:
Cryo-EM structure of antagonist-bounded inactive human GPR4
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.65 Å

化合物

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1l1e:
Crystal Structure of Mycolic Acid Cyclopropane Synthase PcaA Complexed with S-adenosyl-L-homocysteine

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • rattus norvegicus (ドブネズミ)
  • bos taurus (ウシ)
  • synthetic construct (人工物)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / GPCR / class A / GPR4-Gs / cryo-EM / protein sensing / active state / MEMBRANE PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / MEMBRANE PROTEIN / GPR4-Gi / GPR4 / inactive state / antagonist-bounded

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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