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タイトルAutoantibody mimicry of hormone action at the thyrotropin receptor.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 609, Issue 7928, Page 846-853, Year 2022
掲載日2022年8月8日
著者Bryan Faust / Christian B Billesbølle / Carl-Mikael Suomivuori / Isha Singh / Kaihua Zhang / Nicholas Hoppe / Antonio F M Pinto / Jolene K Diedrich / Yagmur Muftuoglu / Mariusz W Szkudlinski / Alan Saghatelian / Ron O Dror / Yifan Cheng / Aashish Manglik /
PubMed 要旨Thyroid hormones are vital in metabolism, growth and development. Thyroid hormone synthesis is controlled by thyrotropin (TSH), which acts at the thyrotropin receptor (TSHR). In patients with Graves' ...Thyroid hormones are vital in metabolism, growth and development. Thyroid hormone synthesis is controlled by thyrotropin (TSH), which acts at the thyrotropin receptor (TSHR). In patients with Graves' disease, autoantibodies that activate the TSHR pathologically increase thyroid hormone activity. How autoantibodies mimic thyrotropin function remains unclear. Here we determined cryo-electron microscopy structures of active and inactive TSHR. In inactive TSHR, the extracellular domain lies close to the membrane bilayer. Thyrotropin selects an upright orientation of the extracellular domain owing to steric clashes between a conserved hormone glycan and the membrane bilayer. An activating autoantibody from a patient with Graves' disease selects a similar upright orientation of the extracellular domain. Reorientation of the extracellular domain transduces a conformational change in the seven-transmembrane-segment domain via a conserved hinge domain, a tethered peptide agonist and a phospholipid that binds within the seven-transmembrane-segment domain. Rotation of the TSHR extracellular domain relative to the membrane bilayer is sufficient for receptor activation, revealing a shared mechanism for other glycoprotein hormone receptors that may also extend to other G-protein-coupled receptors with large extracellular domains.
リンクNature / PubMed:35940205 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.4 - 6.65 Å
構造データ

EMDB-25758, PDB-7t9i:
Native human TSH bound to human Thyrotropin receptor in complex with miniGs399 (composite structure)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

EMDB-25762, PDB-7t9m:
Human Thyrotropin receptor bound by CS-17 Inverse Agonist Fab/Org 274179-0 Antagonist
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-25763, PDB-7t9n:
M22 Agonist Autoantibody bound to Human Thyrotropin receptor in complex with miniGs399 (composite structure)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

EMDB-26795, PDB-7utz:
Human thyrotropin analog TR1402 bound to human Thyrotropin receptor in complex with miniGs399 (composite structure)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.4 Å

EMDB-27640: Org 2274179-0-bound Thyrotropin Receptor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.65 Å

EMDB-27647: Human thyrotropin analog TR1402 bound to human Thyrotropin receptor (extracellular domain map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

EMDB-27648: Human thyrotropin analog TR1402 bound to human Thyrotropin receptor (transmembrane domain and G protein map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.4 Å

EMDB-27649: Native human TSH bound to human Thyrotropin receptor (extracellular domain map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.42 Å

EMDB-27650: Native human TSH bound to human Thyrotropin receptor (transmembrane domain and G protein map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.9 Å

EMDB-27651: M22 Fab bound to human Thyrotropin receptor (extracellular domain map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

EMDB-27652: M22 Fab bound to human Thyrotropin receptor (transmembrane domain and G protein map only)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-Z41:
(2S)-3-hydroxypropane-1,2-diyl dihexadecanoate / 1-O,2-O-ジパルミトイル-L-グリセロ-ル

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • human (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / G protein-coupled receptor (Gタンパク質共役受容体) / Thyroid-stimulating hormone receptor / Thyrotropin receptor / TSH / Thyroid (甲状腺) / CS-17 Fab / M22 / autoantibody (自己抗体)

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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