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- EMDB-41573: Cryo-EM structure of the rat P2X7 receptor in complex with the al... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41573
タイトルCryo-EM structure of the rat P2X7 receptor in complex with the allosteric antagonist AZD9056
マップデータSharpened volume for AZD9056 bound to rP2X7
試料
  • 複合体: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 7
  • リガンド: N-{[(3s,5s,7s)-adamantan-1-yl]methyl}-2-chloro-5-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl}benzamide
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: PALMITIC ACID
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water
キーワードMembrane Protein / Ion Channel / Ligand-gate Ion Channel / P2X Receptor / Allosteric Antagonist / High-Affinity Agonist
機能・相同性
機能・相同性情報


Platelet homeostasis / The NLRP3 inflammasome / positive regulation of lymphocyte apoptotic process / regulation of presynaptic dense core granule exocytosis / positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / phagolysosome assembly / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of cytoskeleton organization ...Platelet homeostasis / The NLRP3 inflammasome / positive regulation of lymphocyte apoptotic process / regulation of presynaptic dense core granule exocytosis / positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / phagolysosome assembly / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of cytoskeleton organization / positive regulation of monoatomic ion transmembrane transport / purinergic nucleotide receptor signaling pathway / plasma membrane organization / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / positive regulation of interleukin-1 alpha production / purinergic nucleotide receptor activity / ATP export / collagen metabolic process / pore complex assembly / positive regulation of prostaglandin secretion / negative regulation of cell volume / plasma membrane phospholipid scrambling / bleb assembly / vesicle budding from membrane / positive regulation of T cell apoptotic process / bleb / response to fluid shear stress / programmed cell death / positive regulation of ossification / cellular response to dsRNA / cell volume homeostasis / negative regulation of bone resorption / ceramide biosynthetic process / positive regulation of glutamate secretion / skeletal system morphogenesis / positive regulation of macrophage cytokine production / phospholipid translocation / response to zinc ion / sodium channel activity / protein homotrimerization / response to ATP / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of mitochondrial depolarization / T cell homeostasis / membrane protein ectodomain proteolysis / response to electrical stimulus / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / synaptic vesicle exocytosis / membrane depolarization / T cell proliferation / monoatomic cation transport / positive regulation of bone mineralization / potassium channel activity / response to mechanical stimulus / neuronal action potential / regulation of sodium ion transport / extrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of MAPK cascade / release of sequestered calcium ion into cytosol / reactive oxygen species metabolic process / homeostasis of number of cells within a tissue / sensory perception of pain / establishment of localization in cell / positive regulation of glycolytic process / positive regulation of protein secretion / positive regulation of interleukin-1 beta production / protein serine/threonine kinase activator activity / protein catabolic process / response to bacterium / apoptotic signaling pathway / neuromuscular junction / mitochondrion organization / lipopolysaccharide binding / protein processing / response to calcium ion / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of T cell mediated cytotoxicity / calcium ion transmembrane transport / cell morphogenesis / terminal bouton / cell-cell junction / calcium ion transport / nuclear envelope / channel activity / signaling receptor activity / scaffold protein binding / response to lipopolysaccharide / gene expression / positive regulation of MAPK cascade / cell surface receptor signaling pathway / postsynapse / defense response to Gram-positive bacterium / positive regulation of apoptotic process / response to xenobiotic stimulus / inflammatory response / copper ion binding / signaling receptor binding / external side of plasma membrane / neuronal cell body
類似検索 - 分子機能
P2X purinoreceptor 7, intracellular domain / P2X purinoreceptor 7 intracellular domain / P2X7 purinoceptor / : / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
P2X purinoceptor 7
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus (ネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.21 Å
データ登録者Oken AC / Ditter IA / Lisi NE / Krishnamurthy I / McCarthy AE / Godsey MH / Mansoor SE
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R00HL138129 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)DP2GM149551 米国
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2024
タイトル: P2X receptors exhibit at least three modes of allosteric antagonism.
著者: Adam C Oken / Ismayn A Ditter / Nicolas E Lisi / Ipsita Krishnamurthy / Michael H Godsey / Steven E Mansoor /
要旨: P2X receptors are trimeric ion channels activated by adenosine triphosphate (ATP) that contribute to pathophysiological processes ranging from asthma to neuropathic pain and neurodegeneration. A ...P2X receptors are trimeric ion channels activated by adenosine triphosphate (ATP) that contribute to pathophysiological processes ranging from asthma to neuropathic pain and neurodegeneration. A number of small-molecule antagonists have been identified for these important pharmaceutical targets. However, the molecular pharmacology of P2X receptors is poorly understood because of the chemically disparate nature of antagonists and their differential actions on the seven constituent subtypes. Here, we report high-resolution cryo-electron microscopy structures of the homomeric rat P2X receptor bound to five previously known small-molecule allosteric antagonists and a sixth antagonist that we identify. Our structural, biophysical, and electrophysiological data define the molecular determinants of allosteric antagonism in this pharmacologically relevant receptor, revealing three distinct classes of antagonists that we call shallow, deep, and starfish. Starfish binders, exemplified by the previously unidentified antagonist methyl blue, represent a unique class of inhibitors with distinct functional properties that could be exploited to develop potent P2X ligands with substantial clinical impact.
履歴
登録2023年8月9日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年10月16日-
マップ公開2024年10月16日-
更新2025年5月28日-
現状2025年5月28日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41573.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41573.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 824 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened volume for AZD9056 bound to rP2X7
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å		0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å		0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.648 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.25
最小 - 最大-1.0669996 - 1.6709654
平均 (標準偏差)0.0003660303 (±0.020591602)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ600600600
Spacing600600600
セルA=B=C: 388.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_41573_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
追加マップ: Unsharpened volume for AZD9056 bound to rP2X7

ファイルemd_41573_additional_1.map
注釈Unsharpened volume for AZD9056 bound to rP2X7
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A for AZD9056 bound to rP2X7

ファイルemd_41573_half_map_1.map
注釈Half map A for AZD9056 bound to rP2X7
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B for AZD9056 bound to rP2X7

ファイルemd_41573_half_map_2.map
注釈Half map B for AZD9056 bound to rP2X7
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Membrane protein

全体名称: Membrane protein
要素
  • 複合体: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 7
  • リガンド: N-{[(3s,5s,7s)-adamantan-1-yl]methyl}-2-chloro-5-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl}benzamide
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: PALMITIC ACID
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Membrane protein

超分子名称: Membrane protein / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Rattus (ネズミ)

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分子 #1: P2X purinoceptor 7

分子名称: P2X purinoceptor 7 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus (ネズミ)
分子量理論値: 68.472461 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MPACCSWNDV FQYETNKVTR IQSVNYGTIK WILHMTVFSY VSFALMSDKL YQRKEPLISS VHTKVKGVAE VTENVTEGGV TKLVHGIFD TADYTLPLQG NSFFVMTNYL KSEGQEQKLC PEYPSRGKQC HSDQGCIKGW MDPQSKGIQT GRCIPYDQKR K TCEIFAWC ...文字列:
MPACCSWNDV FQYETNKVTR IQSVNYGTIK WILHMTVFSY VSFALMSDKL YQRKEPLISS VHTKVKGVAE VTENVTEGGV TKLVHGIFD TADYTLPLQG NSFFVMTNYL KSEGQEQKLC PEYPSRGKQC HSDQGCIKGW MDPQSKGIQT GRCIPYDQKR K TCEIFAWC PAEEGKEAPR PALLRSAENF TVLIKNNIDF PGHNYTTRNI LPGMNISCTF HKTWNPQCPI FRLGDIFQEI GE NFTEVAV QGGIMGIEIY WDCNLDSWSH RCQPKYSFRR LDDKYTNESL FPGYNFRYAK YYKENGMEKR TLIKAFGVRF DIL VFGTGG KFDIIQLVVY IGSTLSYFGL ATVCIDLIIN TYASTCCRSR VYPSCKCCEP CAVNEYYYRK KCEPIVEPKP TLKY VSFVD EPHIWMVDQQ LLGKSLQDVK GQEVPRPQTD FLELSRLSLS LHHSPPIPGQ PEEMQLLQIE AVPRSRDSPD WCQCG NCLP SQLPENRRAL EELCCRRKPG QCITTSELFS KIVLSREALQ LLLLYQEPLL ALEGEAINSK LRHCAYRSYA TWRFVS QDM ADFAILPSCC RWKIRKEFPK TQGQYSGFKY PY

UniProtKB: P2X purinoceptor 7

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分子 #2: N-{[(3s,5s,7s)-adamantan-1-yl]methyl}-2-chloro-5-{3-[(3-hydroxypr...

分子名称: N-{[(3s,5s,7s)-adamantan-1-yl]methyl}-2-chloro-5-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl}benzamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 3 / 式: KEI
分子量理論値: 419 Da

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分子 #3: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: GDP
分子量理論値: 443.201 Da
Chemical component information

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 6 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #5: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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分子 #6: PALMITIC ACID

分子名称: PALMITIC ACID / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 15 / 式: PLM
由来(天然)生物種: Rattus (ネズミ)
分子量理論値: 256.424 Da
Chemical component information

ChemComp-PLM:
PALMITIC ACID

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分子 #7: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1
分子量理論値: 22.99 Da

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分子 #8: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 352 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 10745 / 平均電子線量: 44.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.7 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6u9v

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C3 (3回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.21 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 481019
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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