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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-11670 | |||||||||
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タイトル | Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and elacridar | |||||||||
マップデータ | elacridar-bound ABCB1-MRK16 | |||||||||
試料 |
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機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of anion channel activity / ceramide translocation / terpenoid transport / ceramide floppase activity / carboxylic acid transmembrane transport / carboxylic acid transmembrane transporter activity / floppase activity / Abacavir transmembrane transport / external side of apical plasma membrane / regulation of response to osmotic stress ...positive regulation of anion channel activity / ceramide translocation / terpenoid transport / ceramide floppase activity / carboxylic acid transmembrane transport / carboxylic acid transmembrane transporter activity / floppase activity / Abacavir transmembrane transport / external side of apical plasma membrane / regulation of response to osmotic stress / Atorvastatin ADME / phosphatidylcholine floppase activity / phosphatidylethanolamine flippase activity / xenobiotic transport across blood-brain barrier / xenobiotic detoxification by transmembrane export across the plasma membrane / export across plasma membrane / ABC-type xenobiotic transporter / transepithelial transport / P-type phospholipid transporter / ABC-type xenobiotic transporter activity / phospholipid translocation / Prednisone ADME / xenobiotic transmembrane transporter activity / efflux transmembrane transporter activity / transmembrane transporter activity / transport across blood-brain barrier / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / xenobiotic metabolic process / regulation of chloride transport / stem cell proliferation / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / G2/M transition of mitotic cell cycle / response to xenobiotic stimulus / apical plasma membrane / ubiquitin protein ligase binding / 細胞膜 / ATP hydrolysis activity / extracellular exosome / ATP binding / 生体膜 / metal ion binding / 細胞膜 / 細胞質 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å | |||||||||
データ登録者 | Nosol K / Locher KP | |||||||||
資金援助 | スイス, 1件
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引用 | ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2020 タイトル: Cryo-EM structures reveal distinct mechanisms of inhibition of the human multidrug transporter ABCB1. 著者: Kamil Nosol / Ksenija Romane / Rossitza N Irobalieva / Amer Alam / Julia Kowal / Naoya Fujita / Kaspar P Locher / 要旨: ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and ...ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and inhibitory antibodies have been developed for therapeutic applications, but the structural basis of their activity is insufficiently understood. We determined cryo-EM structures of nanodisc-reconstituted, human ABCB1 in complex with the Fab fragment of the inhibitory, monoclonal antibody MRK16 and bound to a substrate (the antitumor drug vincristine) or to the potent inhibitors elacridar, tariquidar, or zosuquidar. We found that inhibitors bound in pairs, with one molecule lodged in the central drug-binding pocket and a second extending into a phenylalanine-rich cavity that we termed the "access tunnel." This finding explains how inhibitors can act as substrates at low concentration, but interfere with the early steps of the peristaltic extrusion mechanism at higher concentration. Our structural data will also help the development of more potent and selective ABCB1 inhibitors. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_11670.map.gz | 130.6 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-11670-v30.xml emd-11670.xml | 15.2 KB 15.2 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_11670_fsc.xml | 16 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_11670.png | 114.3 KB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-11670 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-11670 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_11670.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | elacridar-bound ABCB1-MRK16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.84 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-試料の構成要素
-全体 : Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and ...
全体 | 名称: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and elacridar |
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要素 |
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-超分子 #1: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and ...
超分子 | 名称: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and elacridar タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3 |
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分子量 | 実験値: 240 KDa |
-超分子 #2: Multidrug resistance protein 1
超分子 | 名称: Multidrug resistance protein 1 / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-超分子 #3: MRK16 Fab-fragment light and heavy chain
超分子 | 名称: MRK16 Fab-fragment light and heavy chain / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2-#3 |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Multidrug resistance protein 1
分子 | 名称: Multidrug resistance protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ABC-type xenobiotic transporter |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 141.628781 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLM SNITNRSDIN DTGFFMNLEE DMTRYAYYYS GIGAGVLVAA YIQVSFWCLA AGRQIHKIRK QFFHAIMRQE I GWFDVHDV ...文字列: MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLM SNITNRSDIN DTGFFMNLEE DMTRYAYYYS GIGAGVLVAA YIQVSFWCLA AGRQIHKIRK QFFHAIMRQE I GWFDVHDV GELNTRLTDD VSKINEGIGD KIGMFFQSMA TFFTGFIVGF TRGWKLTLVI LAISPVLGLS AAVWAKILSS FT DKELLAY AKAGAVAEEV LAAIRTVIAF GGQKKELERY NKNLEEAKRI GIKKAITANI SIGAAFLLIY ASYALAFWYG TTL VLSGEY SIGQVLTVFF SVLIGAFSVG QASPSIEAFA NARGAAYEIF KIIDNKPSID SYSKSGHKPD NIKGNLEFRN VHFS YPSRK EVKILKGLNL KVQSGQTVAL VGNSGCGKST TVQLMQRLYD PTEGMVSVDG QDIRTINVRF LREIIGVVSQ EPVLF ATTI AENIRYGREN VTMDEIEKAV KEANAYDFIM KLPHKFDTLV GERGAQLSGG QKQRIAIARA LVRNPKILLL DEATSA LDT ESEAVVQVAL DKARKGRTTI VIAHRLSTVR NADVIAGFDD GVIVEKGNHD ELMKEKGIYF KLVTMQTAGN EVELENA AD ESKSEIDALE MSSNDSRSSL IRKRSTRRSV RGSQAQDRKL STKEALDESI PPVSFWRIMK LNLTEWPYFV VGVFCAII N GGLQPAFAII FSKIIGVFTR IDDPETKRQN SNLFSLLFLA LGIISFITFF LQGFTFGKAG EILTKRLRYM VFRSMLRQD VSWFDDPKNT TGALTTRLAN DAAQVKGAIG SRLAVITQNI ANLGTGIIIS FIYGWQLTLL LLAIVPIIAI AGVVEMKMLS GQALKDKKE LEGAGKIATE AIENFRTVVS LTQEQKFEHM YAQSLQVPYR NSLRKAHIFG ITFSFTQAMM YFSYAGCFRF G AYLVAHKL MSFEDVLLVF SAVVFGAMAV GQVSSFAPDY AKAKISAAHI IMIIEKTPLI DSYSTEGLMP NTLEGNVTFG EV VFNYPTR PDIPVLQGLS LEVKKGQTLA LVGSSGCGKS TVVQLLERFY DPLAGKVLLD GKEIKRLNVQ WLRAHLGIVS QEP ILFDCS IAENIAYGDN SRVVSQEEIV RAAKEANIHA FIESLPNKYS TKVGDKGTQL SGGQKQRIAI ARALVRQPHI LLLD EATSA LDTESEKVVQ EALDKAREGR TCIVIAHRLS TIQNADLIVV FQNGRVKEHG THQQLLAQKG IYFSMVSVQA GTKRQ |
-分子 #2: If kappa light chain
分子 | 名称: If kappa light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 24.139758 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: DVLMTQTPVS LSVSLGDQAS ISCRSSQSIV HSTGNTYLEW YLQKPGQSPK LLIYKISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLG VYYCFQASHA PRTFGGGTKL EIKRADAAPT VSIFPPSSEQ LTSGGASVVC FLNNFYPKDI NVKWKIDGSE R QNGVLNSW ...文字列: DVLMTQTPVS LSVSLGDQAS ISCRSSQSIV HSTGNTYLEW YLQKPGQSPK LLIYKISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLG VYYCFQASHA PRTFGGGTKL EIKRADAAPT VSIFPPSSEQ LTSGGASVVC FLNNFYPKDI NVKWKIDGSE R QNGVLNSW TDQDSKDSTY SMSSTLTLTK DEYERHNSYT CEATHKTSTS PIVKSFNRNE C |
-分子 #3: MRK16 Fab-fragment heavy chain
分子 | 名称: MRK16 Fab-fragment heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 23.415236 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYTMSWVRQT PEKRLEWVAT ISSGGGNTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSE DTALYYCARY YRYEAWFASW GQGTLVTVSA AKTTAPSVYP LAPVCGDTTG SSVTLGCLVK GYFPEPVTLT W NSGSLSSG ...文字列: EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYTMSWVRQT PEKRLEWVAT ISSGGGNTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSE DTALYYCARY YRYEAWFASW GQGTLVTVSA AKTTAPSVYP LAPVCGDTTG SSVTLGCLVK GYFPEPVTLT W NSGSLSSG VHTFPAVLQS DLYTLSSSVT VTSSTWPSQS ITCNVAHPAS STKVDKKIEP |
-分子 #4: elacridar
分子 | 名称: elacridar / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: R0Z |
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分子量 | 理論値: 563.643 Da |
Chemical component information | ChemComp-R0Z: |
-分子 #5: CHOLESTEROL
分子 | 名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 10 / 式: CLR |
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分子量 | 理論値: 386.654 Da |
Chemical component information | ChemComp-CLR: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 0.4 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.4 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 32.0 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |