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万見
- PDB-5fmg: Structure and function based design of Plasmodium-selective prote... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5fmg
タイトルStructure and function based design of Plasmodium-selective proteasome inhibitors
要素
  • (PROTEASOME SUBUNIT ALPHA ...プロテアソーム) x 4
  • (PROTEASOME SUBUNIT BETA ...プロテアソーム) x 5
  • BETA3 PROTEASOME SUBUNIT, PUTATIVE
  • PROTEASOME COMPONENT C8, PUTATIVEプロテアソーム
  • PROTEASOME SUBUNIT ALPHA, PUTATIVEプロテアソーム
  • PROTEASOME, PUTATIVEプロテアソーム
  • PROTEOSOME SUBUNIT ALPHA TYPE 1, PUTATIVEプロテアソーム
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素) / PROTEASOME (プロテアソーム) / 20S / PLASMODIUM (マラリア原虫) / MALARIA (マラリア) / INHIBITOR (酵素阻害剤) / DRUG DESIGN (医薬品設計) / CRYO-EM (低温電子顕微鏡法)
機能・相同性
機能・相同性情報


AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / ABC-family proteins mediated transport / MAPK6/MAPK4 signaling / : / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases ...AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / ABC-family proteins mediated transport / MAPK6/MAPK4 signaling / : / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / Neutrophil degranulation / proteasome core complex / proteasomal ubiquitin-independent protein catabolic process / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasomal protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / hydrolase activity / 細胞核 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit beta 1 / Proteasome subunit alpha 1 / Aminohydrolase, N-terminal nucleophile (Ntn) domain / Glutamine Phosphoribosylpyrophosphate, subunit 1, domain 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. ...Proteasome subunit beta 1 / Proteasome subunit alpha 1 / Aminohydrolase, N-terminal nucleophile (Ntn) domain / Glutamine Phosphoribosylpyrophosphate, subunit 1, domain 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal / 4-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-7F1 / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-2, putative / Proteasome subunit alpha type-3, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-6, putative / Proteasome subunit alpha type ...Chem-7F1 / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-2, putative / Proteasome subunit alpha type-3, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta type-6, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-6, putative / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type-1, putative / Proteasome subunit beta
類似検索 - 構成要素
生物種PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Li, H. / O'Donoghue, A.J. / van der Linden, W.A. / Xie, S.C. / Yoo, E. / Foe, I.T. / Tilley, L. / Craik, C.S. / da Fonseca, P.C.A. / Bogyo, M.
引用ジャーナル: Nature / 年: 2016
タイトル: Structure- and function-based design of Plasmodium-selective proteasome inhibitors.
著者: Hao Li / Anthony J O'Donoghue / Wouter A van der Linden / Stanley C Xie / Euna Yoo / Ian T Foe / Leann Tilley / Charles S Craik / Paula C A da Fonseca / Matthew Bogyo /
要旨: The proteasome is a multi-component protease complex responsible for regulating key processes such as the cell cycle and antigen presentation. Compounds that target the proteasome are potentially ...The proteasome is a multi-component protease complex responsible for regulating key processes such as the cell cycle and antigen presentation. Compounds that target the proteasome are potentially valuable tools for the treatment of pathogens that depend on proteasome function for survival and replication. In particular, proteasome inhibitors have been shown to be toxic for the malaria parasite Plasmodium falciparum at all stages of its life cycle. Most compounds that have been tested against the parasite also inhibit the mammalian proteasome, resulting in toxicity that precludes their use as therapeutic agents. Therefore, better definition of the substrate specificity and structural properties of the Plasmodium proteasome could enable the development of compounds with sufficient selectivity to allow their use as anti-malarial agents. To accomplish this goal, here we use a substrate profiling method to uncover differences in the specificities of the human and P. falciparum proteasome. We design inhibitors based on amino-acid preferences specific to the parasite proteasome, and find that they preferentially inhibit the β2-subunit. We determine the structure of the P. falciparum 20S proteasome bound to the inhibitor using cryo-electron microscopy and single-particle analysis, to a resolution of 3.6 Å. These data reveal the unusually open P. falciparum β2 active site and provide valuable information about active-site architecture that can be used to further refine inhibitor design. Furthermore, consistent with the recent finding that the proteasome is important for stress pathways associated with resistance of artemisinin family anti-malarials, we observe growth inhibition synergism with low doses of this β2-selective inhibitor in artemisinin-sensitive and -resistant parasites. Finally, we demonstrate that a parasite-selective inhibitor could be used to attenuate parasite growth in vivo without appreciable toxicity to the host. Thus, the Plasmodium proteasome is a chemically tractable target that could be exploited by next-generation anti-malarial agents.
履歴
登録2015年11月4日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02016年3月2日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12017年8月23日Group: Data collection / カテゴリ: em_software / Item: _em_software.image_processing_id

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-3231
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
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  • マップデータ: EMDB-3231
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA, PUTATIVE
B: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE 2, PUTATIVE
C: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
D: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
E: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
F: PROTEOSOME SUBUNIT ALPHA TYPE 1, PUTATIVE
G: PROTEASOME COMPONENT C8, PUTATIVE
H: PROTEASOME, PUTATIVE
I: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
J: BETA3 PROTEASOME SUBUNIT, PUTATIVE
K: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
L: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
M: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
N: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
O: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA, PUTATIVE
P: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE 2, PUTATIVE
Q: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
R: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
S: PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE
T: PROTEOSOME SUBUNIT ALPHA TYPE 1, PUTATIVE
U: PROTEASOME COMPONENT C8, PUTATIVE
V: PROTEASOME, PUTATIVE
W: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
X: BETA3 PROTEASOME SUBUNIT, PUTATIVE
Y: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
Z: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
a: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
b: PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)764,27230
ポリマ－762,89028
非ポリマー1,3822
水0
1


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA

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要素

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タンパク質 , 5種, 10分子 AOFTGUHVJX

#1: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT ALPHA, PUTATIVE / プロテアソーム


分子量: 29531.656 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IAR3, proteasome endopeptidase complex
#6: タンパク質 PROTEOSOME SUBUNIT ALPHA TYPE 1, PUTATIVE / プロテアソーム


分子量: 28871.697 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IK90
#7: タンパク質 PROTEASOME COMPONENT C8, PUTATIVE / プロテアソーム


分子量: 29324.295 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: O77396
#8: タンパク質 PROTEASOME, PUTATIVE / プロテアソーム


分子量: 29143.936 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8I0U7, proteasome endopeptidase complex
#10: タンパク質 BETA3 PROTEASOME SUBUNIT, PUTATIVE


分子量: 24533.131 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8I261, proteasome endopeptidase complex

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PROTEASOME SUBUNIT ALPHA ... , 4種, 8分子 BPCQDRES

#2: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE 2, PUTATIVE / プロテアソーム


分子量: 26556.391 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: C6KST3, proteasome endopeptidase complex
#3: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE / プロテアソーム


分子量: 27977.664 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IDG3, proteasome endopeptidase complex
#4: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE / プロテアソーム


分子量: 27263.285 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IDG2, proteasome endopeptidase complex
#5: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT ALPHA TYPE / プロテアソーム


分子量: 28417.367 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IBI3, proteasome endopeptidase complex

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PROTEASOME SUBUNIT BETA ... , 5種, 10分子 IWKYLZMaNb

#9: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE / プロテアソーム


分子量: 25104.885 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8I6T3, proteasome endopeptidase complex
#11: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE / プロテアソーム


分子量: 22889.105 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IKC9, proteasome endopeptidase complex
#12: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE / プロテアソーム


分子量: 23620.646 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q8IJT1, proteasome endopeptidase complex
#13: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE / プロテアソーム


分子量: 27301.203 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: C0H4E8, proteasome endopeptidase complex
#14: タンパク質 PROTEASOME SUBUNIT BETA TYPE / プロテアソーム


分子量: 30909.893 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然
詳細: THE SAMPLE PROTEIN COMPONENTS ARE DEPOSITED IN THE PLASMODB (THE PLASMODIUM GENOME RESOURCE)
由来: (天然) PLASMODIUM FALCIPARUM (マラリア病原虫)
参照: UniProt: Q7K6A9, proteasome endopeptidase complex

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非ポリマー , 1種, 2分子

#15: 化合物 ChemComp-7F1 / (2S)-N-[(E,2S)-1-(1H-indol-3-yl)-4-methylsulfonyl-but-3-en-2-yl]-2-[[(2S)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-morpholin-4-ylethanoylamino)propanoyl]amino]-4-methyl-pentanamide


分子量: 690.852 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C36H46N6O6S

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詳細

配列の詳細5FMG A PLASMODB PF3D7_0807500 5FMG O PLASMODB PF3D7_0807500 5FMG B PLASMODB PF3D7_0608500 5FMG P ...5FMG A PLASMODB PF3D7_0807500 5FMG O PLASMODB PF3D7_0807500 5FMG B PLASMODB PF3D7_0608500 5FMG P PLASMODB PF3D7_0608500 5FMG C PLASMODB PF3D7_1353800 5FMG Q PLASMODB PF3D7_1353800 5FMG D PLASMODB PF3D7_1353900 5FMG R PLASMODB PF3D7_1353900 5FMG E PLASMODB PF3D7_0727400 5FMG S PLASMODB PF3D7_0727400 5FMG F PLASMODB PF3D7_1474800 5FMG T PLASMODB PF3D7_1474800 5FMG G PLASMODB PF3D7_0317000 5FMG U PLASMODB PF3D7_0317000 5FMG H PLASMODB PF3D7_0931800 5FMG V PLASMODB PF3D7_0931800 5FMG I PLASMODB PF3D7_1328100 5FMG W PLASMODB PF3D7_1328100 5FMG J PLASMODB PF3D7_0108000 5FMG X PLASMODB PF3D7_0108000 5FMG K PLASMODB PF3D7_1470900 5FMG Y PLASMODB PF3D7_1470900 5FMG L PLASMODB PF3D7_1011400 5FMG Z PLASMODB PF3D7_1011400 5FMG M PLASMODB PF3D7_0518300 5FMG A PLASMODB PF3D7_0518300 5FMG N PLASMODB PF3D7_0803800 5FMG B PLASMODB PF3D7_0803800

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: PLASMODIUM FALCIPARUM 20S PROTEASOME CORE BOUND TO A SPECIFIC INHIBITOR
タイプ: COMPLEX
緩衝液名称: 50MM TRIS HCL, 5MM MGCL2, 1MM DITHIOTREITOL / pH: 7.5 / 詳細: 50MM TRIS HCL, 5MM MGCL2, 1MM DITHIOTREITOL
試料濃度: 0.1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持詳細: OTHER
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK III / 凍結剤: ETHANE
詳細: VITRIFICATION 1 -- CRYOGEN- ETHANE, HUMIDITY- 95, INSTRUMENT- FEI VITROBOT MARK III, METHOD- BLOT 2.5 SECONDS BEFORE PLUNGING,

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS / 日付: 2014年9月3日
詳細: EACH EXPOSURE WAS RECORDED AS 17 INDIVIDUAL FRAMES CAPTURED AT A RATE OF 0.056 SECOND PER FRAME, EACH WITH AN ELECTRON DOSE OF 2.8 ELECTRONS PER SQUARE ANGSTROM. DATA-SET RECORDED USING EPU SOFTWARE.
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 倍率（公称値）: 75000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 3200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1600 nm
撮影電子線照射量: 4.8 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON II (4k x 4k)
画像スキャンデジタル画像の数: 1816

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
1IMAGIC３次元再構成
2SPIDER３次元再構成
3TIGRIS３次元再構成
CTF補正詳細: FULL RECORDED IMAGE
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成手法: PROJECTION MATCHING / 解像度: 3.6 Å / 粒子像の数: 97720 / ピクセルサイズ（公称値）: 1.04 Å / ピクセルサイズ（実測値）: 1.04 Å
詳細: DISORDERED REGIONS WERE NOT MODELED SUBMISSION BASED ON EXPERIMENTAL DATA FROM EMDB EMD-3231. (DEPOSITION ID: 14006).
対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL / 詳細: METHOD--FLEXIBLE
原子モデル構築PDB-ID: 1IRU

1iru

精密化最高解像度: 3.6 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 最高解像度: 3.6 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数39236 0 98 0 39334

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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