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万見
- PDB-9mqj: Locally-refined Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, an... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9mqj
タイトルLocally-refined Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #020_E1
要素Mu-type opioid receptor
キーワードMEMBRANE PROTEIN / G-protein coupled receptor / Mu-opioid / isoquinuclidine / antagonist / nanobodies / fabs
機能・相同性
機能・相同性情報


Opioid Signalling / positive regulation of cAMP-mediated signaling / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / regulation of cellular response to stress / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / behavioral response to ethanol ...Opioid Signalling / positive regulation of cAMP-mediated signaling / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / regulation of cellular response to stress / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / behavioral response to ethanol / sensory perception / neuropeptide binding / regulation of NMDA receptor activity / positive regulation of neurogenesis / negative regulation of cytosolic calcium ion concentration / negative regulation of cAMP-mediated signaling / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / G-protein alpha-subunit binding / neuropeptide signaling pathway / voltage-gated calcium channel activity / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / sensory perception of pain / Peptide ligand-binding receptors / G protein-coupled receptor activity / G-protein activation / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / G-protein beta-subunit binding / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / G alpha (i) signalling events / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / perikaryon / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / endosome / neuron projection / axon / negative regulation of cell population proliferation / synapse / dendrite / Golgi apparatus / endoplasmic reticulum / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Mu-type opioid receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.23 Å
データ登録者Kim, J.Y. / Vigneron, S.F. / Billesbolle, C. / Manglik, A. / Shoichet, B.K.
資金援助 米国, 3件
組織認可番号国
Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA)HR0011-19-2-0020 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM122481 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM122473 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Docking 14 million virtual isoquinuclidines against the mu and kappa opioid receptors reveals dual antagonists-inverse agonists with reduced withdrawal effects.
著者: Seth F Vigneron / Shohei Ohno / Joao Braz / Joseph Y Kim / Oh Sang Kweon / Chase Webb / Christian Billesbølle / Karnika Bhardwaj / John Irwin / Aashish Manglik / Allan I Basbaum / Jonathan A ...著者: Seth F Vigneron / Shohei Ohno / Joao Braz / Joseph Y Kim / Oh Sang Kweon / Chase Webb / Christian Billesbølle / Karnika Bhardwaj / John Irwin / Aashish Manglik / Allan I Basbaum / Jonathan A Ellman / Brian K Shoichet /
要旨: Large library docking of tangible molecules has revealed potent ligands across many targets. While make-on-demand libraries now exceed 75 billion enumerated molecules, their synthetic routes are ...Large library docking of tangible molecules has revealed potent ligands across many targets. While make-on-demand libraries now exceed 75 billion enumerated molecules, their synthetic routes are dominated by a few reaction types, reducing diversity and inevitably leaving many interesting bioactive-like chemotypes unexplored. Here, we investigate the large-scale enumeration and targeted docking of isoquinuclidines. These "natural-product-like" molecules are rare in the current libraries and are functionally congested, making them interesting as receptor probes. Using a modular, four-component reaction scheme, we built and docked a virtual library of over 14.6 million isoquinuclidines against both the μ- and -opioid receptors (MOR and KOR, respectively). Synthesis and experimental testing of 18 prioritized compounds found nine ligands with low μM affinities. Structure-based optimization revealed low- and sub-nM antagonists and inverse agonists targeting both receptors. Cryo-electron microscopy (cryoEM) structures illuminate the origins of activity on each target. In mouse behavioral studies, a potent member of the series with joint MOR-antagonist and KOR-inverse-agonist activity reversed morphine-induced analgesia, phenocopying the MOR-selective anti-overdose agent naloxone. Encouragingly, the new molecule induced less severe opioid-induced withdrawal symptoms compared to naloxone during withdrawal precipitation, and did not induce conditioned-place aversion, likely reflecting a reduction of dysphoria due to the compound's KOR-inverse agonism. The strengths and weaknesses of bespoke library docking, and of docking for opioid receptor polypharmacology, will be considered.
履歴
登録2025年1月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年2月12日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mu-type opioid receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,4772
ポリマ－46,0811
非ポリマー3951
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Mu-type opioid receptor / M-OR-1 / MOR-1 / Mu opiate receptor / Mu opioid receptor / MOP / hMOP


分子量: 46081.359 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: OPRM1, MOR1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P35372
#2: 化合物 ChemComp-A1BNM / methyl (1S,3R,4S,6S,8M)-2-[(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-8-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-2-azabicyclo[2.2.2]oct-7-ene-6-carboxylate


分子量: 395.495 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H29N3O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human Mu-Opioid Receptor / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 46 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2100 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / アライメント法: BASIC
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 47.7 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
電子光学装置位相板: OTHER

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.21.1_5286: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 3.23 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 259816 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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